报告人：Stephane Oliet

整理人：周恩兴

审核人：饶毅

2017年10月24号下午，来自法国 (Neurocentre Magendie Inserm, Bordeaux)的Stephane Oliet教授受北京大学IDG/麦戈文脑科学研究所饶毅教授的邀请来到北京大学，并在王克桢楼1113会议室为大家带来一场题为Astroglial contribution to NMDA receptor activity的报告。Oliet教授的主要研究方向是神经胶质细胞与神经元之间的相互调节，以及其在正常大脑活动中的作用。在本次讲座中，Oliet教授介绍了他们关于胶质细胞中的D型丝氨酸作用的研究。胶质细胞可以调节突触间的D型丝氨酸含量，从而调节NMDA受体活性，调节神经突触可塑性。这些发现提示了NMDA受体以及胶质细胞可能在学习记忆功能、神经退行疾病和精神疾病中有重要的作用。

概述

星型胶质细胞是胶质细胞中的一种主要成分。它们与神经细胞，突触，血管等紧密地联系在一起。星型胶质细胞对神经元活动过程中产生的有毒物质发挥清理的功能，并且为神经元提供能量以及营养因子。因此传统上他们被认为在大脑中发挥“管家”(housekeeper)的作用。除了这些广为人知的功能之外，近年来的研究表明星型胶质细胞同时会对脑中信息的传递与储存发挥作用。它们不仅可以通过膜表面受体感受到神经元的突触活动，而且会对此产生反应，改变细胞内钙浓度、释放胶质递质（gliotransmitter）。已知的胶质递质包括了谷氨酸，ATP和D型丝氨酸，它们对临近的神经元，以及突触可塑性起到调节作用。这些发现表明星型胶质细胞在神经元之间的信息传递中发挥了积极主动的作用。

研究结果

在本次讲座中，Oliet教授从以下三个方面介绍了他的工作：

星型胶质细胞释放的D型丝氨酸对NMDAR活性的作用

星型胶质细胞的膜受体以及其D型丝氨酸释放的调节机制

在病理研究中的作用

1. 星型胶质细胞释放的D型丝氨酸的作用

对小鼠海马区域CA3-CA1神经元连接的突触的研究发现，在脑片中加入D型丝氨酸降解酶会降低NMDAR受体活性，而加入甘氨酸(另外一个可能的NMDAR共同递质)氧化酶则没有显著作用。这表明D型丝氨酸在小鼠体内作为NMDAR的一个共同递质(coagonist)发挥作用的。

在使用膜片钳鳌和星型胶质细胞内的钙离子，同时分析临近神经元的NMDAR活性(通过记录兴奋性突触后场电位)，他们发现此时NMDAR活性降低。额外添加D型丝氨酸可以回复NMDAR的活性。这表明星型胶质细胞的活性，特别是其中的钙浓度变化对于临近神经元的NMDAR活性调节会发挥重要作用。他们的对照实验表明膜片钳钙离子鳌和技术可以特异的抑制目标胶质细胞的钙浓度，而不影响到临近细胞。并且临近神经元NMDAR活性受到的影响随着距离增加而降低。

通过对NMDAR活性的进一步分析，并且结合使用D型丝氨酸和甘氨酸降解酶，他们发现D型丝氨酸调节突触中的NMDA受体，而甘氨酸则调节突触外的NMDAR活性。而对CA3-CA1突触的分析表明，星型胶质细胞会主动地从突触间隙中重吸收甘氨酸，从而保持这一分区调节的特性。在发育过程中NR2B会逐渐地被替换为NR2A。同时，对不同时期的NMDAR活性分析也发现甘氨酸的作用随着个体发育而逐渐下降，而D型丝氨酸的作用逐渐增强。那么是否是由于这两种NMDAR的亚型对甘氨酸和D型丝氨酸有不同的结合偏好而导致成年个体中D型丝氨酸的作用更强呢？然而，他们对不同压型NMDAR活性分析并不支持这一假设。使用量子点标记不同膜上NMDAR亚基的运动发现：结合了D型丝氨酸的NR2B会“被推离”突触。这些发现表明D型丝氨酸可以调节神经元膜上不同亚型的NMDAR分布从而调节了突触中NMDAR的组成。

2.星型胶质细胞的膜受体

随后，他们分析介导胶质细胞内钙信号以及D型丝氨酸释放的膜受体。使用IP3R抑制剂处理导致神经元的NMDAR活性下降，并且可以被D型丝氨酸所回复。然而，IP3R3、IP3R2基因敲除的小鼠则没有表现出NMDAR活性下降的表型。在进一步的分析之后，使用抗体特异的抑制IP3R1之后，发现了显著的NMDAR活性下降，并且可以被D型丝氨酸回复。这表明IP3R1参与星型胶质细胞中的D型氨酸释放。此外，通过特异性敲除胶质细胞中的CB1发现CB1也在星型胶质细胞中介导D型丝氨酸信号通路。

3.D型丝氨酸在病理研究中的作用

在阿尔茨海默病(AD)模型小鼠中，他们发现脑内的NMDAR的D型氨基酸结合位点处于低水平结合状态。而且D型丝氨酸可以显著改善AD小鼠在水迷宫中，以及空间学习记忆测试中的表现。这些结果表明D型丝氨酸信号通路是AD治疗的一个有潜力的入手点。