报告人：Gregory A. Miller

整理人：王浩宇

审核人：方方

9月7日下午，来自加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles，UCLA）心理学系主任Greg Miller教授受心理与认知科学学院院长方方教授的邀请来到北京大学，在王克桢楼1113会议室给大家带来一场题为“Mechanisms of Cognitive Disruption and Intervention in Schizophrenia”的学术报告。Miller教授的主要研究领域为精神分裂症，以及焦虑抑郁共病患者的神经机制。他擅于使用各种神经影像学技术探究患者的感知加工、执行功能和情绪调节，并在临床心理研究领域中享有盛名。在本场讲座中，Miller教授主要讲述了他对精神分裂症的一个主要症状的研究进展，即感觉门控(Sensory gating)问题，以及用认知训练来改善这个症状的可能性。

对“感觉门控”(Sensory gating)问题的研究

当我们连续听到两个相同的纯音刺激时，第二个刺激引发的动作电位会有所降低，这一效应被称为感觉门控。感觉门控是指大脑会过滤掉环境中冗余或不必要的刺激，这一神经过程可以避免更高级的皮层被无关感觉刺激超载。而精神分裂症最普遍的特征就是听觉门控(auditory gating)和由此引发的P50事件相关电位的异常。如图1所示，用第二次与第一次动作电位的比值作为门控的指标，精神分裂症患者S2/S1高于健康被试。也就是说，对于精神分裂患者，他们无法有效过滤第二个声刺激，产生的了较低的gating out效应，由此感觉超载，可能对精神分裂症的某些症状产生影响。

图 1 精神分裂症患者和健康群体的P50

大量研究都证实了精神分裂症患者的这一特征，但也有些研究没有重复得到相同的结果。为了探究感觉门控缺陷的机制，以及为什么精神分裂症患者无法成功地进行门控，Miller教授做了一系列实验对此进行探究，试图定位相关的大脑结构和机制，并最终指导可能的心理或生物干预。

由于产生P50的时间较短，Miller选择了时间分辨率更高的EEG进行实验。此外，由于前人对感觉门控的研究也得到了一些不一致的结果，为了提高数据的稳定性，研究还增加了MEG指标（M50为用MEG技术得到的P50）。一般来说，EEG和MEG的时间分辨率都很高；但相比于EEG，MEG的空间分辨率更高，能更好地定位大脑的激活。神经源模拟(Neural Source Modeling)发现，P50和M50均来自双侧颞上回。使用EEG和MEG两种不同技术得到的偶极子朝向是一致的，左右半球的偶极子朝向也相同；此外，精神分裂症患者与控制组的偶极子平均后的方向是一致的。因此可以得出结论，听觉门控的机制来自双侧颞上回，不存在半球的偏侧化，精神分裂症患者感觉门控的缺陷也并非由于偶极子位置的差异导致的。

随后，Miller又提到了这一研究中对几个问题的分析，具体如下：

（1）P50的门控效应是否稳定？

Smith等人(1994)的一篇综述提到，P50门控比率的可靠性处于0-0.54之间，可靠性比较低。但前人的多数研究仅仅使用了EEG的方法。为了验证其稳定性，Miller同时使用EEG和MEG测量每位被试对S1和S2刺激的电流振幅，并计算S2/S1的比率作为重测信度检验(Test-retest reliability)的指标。结果发现，MEG结果的稳定性很高，但EEG结果并不稳定。这提示了对P50/M50的研究中，使用MEG技术效果更好。

（2）Schz患者的门控缺陷发生在S1之后，S2之后，还是都存在？

Miller对患者组和控制组的门控比(S2/S1)、S1开始后P50振幅和S2开始后的振幅进行了测量，并分别进行了独立样本t检验，分析两组被试的差异。结果如图2所示，Schz组的门控比和S2开始后的振幅均显著高于控制组，而S1后两组振幅无差异。由此可以推断，精神分裂症患者的P50门控缺陷是由对S2的反应导致的，与S1无关。此外，精神分裂症患者的门控缺陷与神经心理测试得分呈正相关，Miller进一步分析发现，神经心理测试还与S2开始后的振幅相关，但与S1开始后的振幅相关不显著。这一进步证实了Schz患者的门控缺陷发生在S2之后。

图 2. 患者组与控制组对两次刺激的反应振幅和门控比

（3）精神分裂症患者的门控缺陷是否仅针对于听觉通道？

大量的研究已经证实精神分裂症患者的听觉门控有缺陷，但这一缺陷是否仅仅针对于听觉模式，或者精神分裂症表现出跨通道的感觉门控问题，目前尚不清楚。在一项研究中，Miller还测量了精神分裂症患者和健康被试左右半球体感皮层的门控比，结果如图3所示。两组被试的门控比在初级体感皮层(Primary Somatosensory Cortex)没有差异；而在次级体感皮层(Secondary Somatosensory Cortex)，患者的门控比显著高于健康被试。次级体感皮层对双手的协调和舌内的灵巧度起到重要作用，并加工体感觉的时间特征和触觉识别。而该皮层负责的感觉早期加工异常则提示了精神分裂症患者感觉整合和运动协调能力的受损。

图 3. 患者与健康被试左右半球体感皮层的门控比

（4）门控缺陷是否与基因型有关？

为了探究门控缺陷的生物机制，Miller还在前人研究的基础上，探究了精神分裂症患者COMT(是前额叶中的一种酶，对多巴胺的新陈代谢起重要作用)中的基因型，以及这种基因型可能对P50产生的影响。COMT包含了共显性缬氨酸(val)蛋氨酸(met)多态性，因此存在三种基因型：val/val，val/met，met/met。结果如图4所示。当COMT的基因型是Met/Met和Met/Val时，被试的听觉门控是正常的；而当基因型为Val/Val时，门控减弱(无论是患者还是健康被试)，并可以解释独特的10%的门控差异。因此，可以得出结论，门控与COMT的基因型有关。

图 4. COMT不同基因型的P50门控

（5）精神分裂症患者的门控缺陷是否与病程有关？

研究发现，电磁振荡动态(Electromagnetic oscillatory dynamics)可以表现神经网络内部和之间的信息流，有希望成为心理疾病的潜在表现型。前人研究分析了精神分裂症患者事件相关(M50门控)和振荡的测量，发现S2的开始会引发α波的降低，因此α波被认为是能够有效引发听觉门控的机制。

为了探究精神分裂症的门控缺陷是否与患者的病程有关，Miller用MEG扫描了35位长程患者，31位第一次发病的患者，以及28为健康被试，并监测其不同脑区的α波变化与门控比率之间的关系。结果发现，在颞顶皮层后部，健康被试的α波变化与门控比率呈正相关；而长程患者与第一次发病的患者的门控比率与阿尔法的变化无关，且两者之间的门控比率无显著差异；而在眶额叶皮层，健康被试的α波变化与门控比率无相关；而长程患者与第一次发病的患者的门控比率与阿尔法的变化均呈显著正相关，且两者之间的门控比率无显著差异。因此可以推断，精神分裂症患者的病程与听觉门控水平无关。

图 5. 不同病程患者和健康被试α波的变化与门控比率的关系

（6）认知训练是否有助于改善患者的门控缺陷？

在了解了精神分裂症患者的门控缺陷以后，基于神经可塑性的原理，Miller开始探究认知训练是否有助于改善患者的这一问题，并为此做了一系列实验。研究使用了两类认知训练，一种仅针对听觉，训练被试辨别音高，音素和音节；另一种是更广泛的“认知训练包”，会在更大范围内改善认知功能。结果如下图所示，前一种听觉训练对门控能力的改善更高，并能将之降低到正常群体的水平。

图 6 不同认知训练对精神分裂症患者认知能力的改善

（7）精神分裂症患者门控缺陷可能的机制：

越来越多的研究发现，大多数神经元的沟通都通过振荡发生的。而一些大脑网络的缺陷往往涉及神经元之间的沟通问题。根据前人研究，跨频率的相位-振幅耦合可以使神经元网络进行沟通。如越低频率的波传递越长程的神经元沟通。海马可以产生更慢的、长程的振荡，来调节多个新皮质区域的γ波（这些波最后会传导到海马区）。也就是说，海马会控制自身的输入。因此，Miller认为，精神分裂症患者门控缺陷可能的机制是神经元的振荡链接受损，并由此做了一系列研究，探讨Schz患者的α和γ波随时间的变化，具体如图7所示。

结果发现，患者α波的早期升高和后期降低都弱于健康被试；同时患者在接收刺激之后也无法产生γ波的增强。患者(而非健康被试)的α波去同步越低，门控比率越高；健康被试(而非患者)S1引发的γ波越高，门控比率越低。因此，Miller提出假设：精神分裂症患者无法跨区域地调节α和γ波，由此导致听觉门控的受损。

Miller教授的精彩演讲让在场的同学们很感兴趣，并问了很多专业的问题（如在认知训练之后患者的外显症状是否得到了改善？门控缺陷是否在其他心理疾病中也有出现？如何进行认知训练？），和Miller 教授进行了讨论。学术讲座就在热烈的氛围中圆满结束了。

参考文献

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