报告人：Brian Wandell

整理人：张垚煜

审核人：高家红

2017年8月25日，美国斯坦福大学原心理系系主任、美国国家科学院院士Brian Wandell教授在北京大学为北大麦戈文脑研究所的师生带来了一场精彩生动的题为“Neural Circuitry for vision and reading” 的学术报告。Wandell教授主要从事视觉科学研究，所涉及的领域包括视觉疾病、儿童阅读障碍以及神经影像学的工具和算法开发。在本场讲座中，Wandell教授首先阐明神经影像学技术和其他生物物理手段是在不同的空间尺度上做测量，进而介绍如何利用磁共振成像（MRI）技术探究大脑的结构和功能，并重点讲述诊断阅读障碍的方法，最后举例说明如何将数据管理与诊断学相结合，并表达了自己对实现个体化阅读障碍诊断的美好愿景：

“在美国，有高达8%-15%的儿童被诊断为阅读障碍，而我们对发病原因不得而知。在过去的20年里，我花费大量时间研究阅读障碍的致病机制。我的目标是当一个孩子来就诊时，我们能够通过对这个孩子的大脑、行为和日常生活进行简单的评估，找到造成他阅读障碍的原因，达到精准医疗的水平。”

一、人脑研究概述

       Wandell教授首先通过一个基于对比度的视觉假象案例阐述大脑无时无刻不在对外界的各种文字和图像信息进行视觉加工和处理。在众多与视觉相关的认知能力中，阅读是人类特有的能力，因此不能通过研究动物的大脑来建立可参考的阅读模型。阅读的过程需要多个脑区共同参与，因此尽管基于细胞和分子层面的研究能提供丰富的信息，针对阅读的研究尺度往往需要上升到全脑的范围。人脑体积是猕猴脑的15倍，是鼠脑的3000倍，无论是从功能还是结构的差异来看，人脑研究的独特性和重要性都是毋庸置疑的。

       人的大脑皮层包裹全脑，厚2-4毫米；每立方毫米的皮层组织中有5-10万个神经细胞，整个皮层约有1000亿个神经细胞；每个神经细胞上有超过1000个突触，也就是说大脑皮层共有超过1014个突触。因此，研究单个突触的工作原理和研究1014突触如何相互连接并产生人的思维活动是同等重要的工作。近15年来，对于大脑连接的研究已逐渐从关注神经通路的存在性转为探索神经通路变化与生物行为的关系。神经通路的激活或连接的强弱往往与少突胶质细胞（或其前体细胞）周边的神经胶质细胞或轴突周围的多种细胞在传递信号时自身的改变有关。因此，在研究大脑时，无论是在纳米尺度上的生物物理手段，还是在毫米尺度上的神经影像学技术都有其用武之地。

二、通过MRI技术探究大脑的结构和功能

视网膜-视皮层映射图技术

       近30年来，神经影像学技术的发展是令人振奋的。1986年，Fox 等人在Nature杂志上报告了他们通过采用正电子发射计算机断层扫描（PET）技术发现了人类视网膜与视皮层之间存在映射关系的实验证据，当时图像的空间分辨率尚处于厘米水平1。时至今日，MRI技术已经被广泛的应用于获取精细的解剖结构图和视网膜-视皮层映射图，图像的空间分辨率提高至亚毫米水平。

       绘制视网膜-视皮层映射图的实验方法包括给受试者呈现环形刺激和楔形刺激。图1展示了某一受试者右侧大脑半球视皮层上V1、V2和V3区的映射分布情况。为了方便展示，将皮层进行分割和膨胀处理，这是常用的图像后处理手段。皮层上深色的地方代表脑沟，浅色的地方代表脑回。左侧是视皮层离心映射图。当环形刺激自中心向周边视野扩张时，视皮层神经细胞的兴奋亦产生自枕叶后极向距状裂前段的迁移。右侧是视皮层极角映射图。当楔形刺激自下半视野垂直径线旋转经水平径线至上半视野垂直径线时，视皮层V1、V2和V3区产生不同的时相变化，借此可以确定各区分界。

图1

       关于视皮层分区的研究在20年以前还集中在动物实验的层面。相较而言，人脑视皮层和猕猴脑视皮层分区相近，但V3区的面积要比猕猴大得多。得益于神经影像技术的快速发展，我们对于人脑视皮层有了更深入的了解，包括视网膜与视皮层的映射发生在枕叶皮层，并延伸到顶内沟和腹侧枕颞叶皮层；视皮层各区对刺激有不同的响应方式；且对于大多数个体来说视皮层的分区可通过解剖结构来鉴别。更多关于人脑视皮层的发现可查阅Wandell教授在Neuron和Vision Research杂志上发表的综述文章2,3。

群体感受野技术

       群体感受野（population receptive field， pRF）技术用于评估视皮层各区的性质。“感受野”（receptive field）的概念早在1910年被Sherrington用于体感皮层，在1936年被Hartline用于视觉系统。一个神经细胞的感受野被定义为视网膜的某一特定区域，在该区域上的光照能影响该神经细胞的活动。在MRI实验中，一个体素的群体感受野指的是能通过刺激引起该体素MRI信号变化的特定范围。pRF技术的原理是通过建立pRF模型，结合刺激条件预测目标体素内神经细胞群的响应情况，将预测结果与实际采集到的MRI信号相比较，来确定最符合实际情况的pRF参数。pRF模型的三个参数分别是：（x，y）代表pRF的位置，σ代表pRF的大小。早期的pRF模型多为线性的，近年间，更复杂的模型也被逐渐开发出来。

       通过pRF研究Wandell教授团队发现，不同脑区的pRF大小不同。如V1区的pRF非常小，而侧枕叶皮层的pRF就大的多（图2左、中）。此外，在每个视皮层分区内，pRF的大小由中心视野至外周视野逐渐增大（图2右）。这些规律被广泛的应用于注意、脸盲症、衰老、自闭症、阿尔兹海默症等领域的研究。更多关于pRF技术的信息可查阅Wandell教授发表在Trends in Cognitive Sciences杂志上的综述文章4。

图2

白质纤维束追踪技术

阅读正常人群和阅读障碍人群在白质组织特征方面有显著的差异。因此，通过白质纤维束追踪技术对阅读障碍个体的白质进行评估是意义重大的工作。

MRI技术的本质是对大脑中的水分子进行成像，水分子密集的地方呈现高信号，稀疏的地方呈现低信号。大脑中的水分子在不断的进行弥散运动，通过施加沿某一方向的梯度场可减弱沿该方向运动的水分子的信号。在实验中施加多个方向的梯度场可测得反应水分子在各个方向弥散平均值的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。ADC越高，水分子的弥散越明显。利用体素所包含的ADC采样信息，根据设定的追踪策略连接相邻的体素，就可以代表白质纤维束的走向。

白质纤维束追踪技术的发展将我们对大脑白质结构、分布和组织特性的认识提升到新的高度。然而，在其应用过程中，人们往往随意套用参数，直接分析追踪结果。孰不知，参数设置的微小改变都将对追踪结果产生广泛的影响。因此，Wandell教授倡导建立模型，采用逆向工程由追踪结果反推原始数据，以此来检验模型的准确性。更多的关于大脑白质和白质纤维束追踪技术的细节可查阅Wandell教授在Annual Review of Neurosciences杂志上发表的综述文章5。

三、通过MRI技术诊断阅读障碍

在研究阅读障碍时，传统的实验方法是将阅读正常的样本和阅读障碍的样本进行比较，试图确定与阅读相关的脑区。Wandell教授另辟蹊径，他认为每一个阅读障碍患者的致病原因不尽相同，有的可能是与阅读直接相关的脑区受损，有的可能是与阅读间接相关的视、听等信号在传输过程中受阻。因此他选择深入了解阅读正常人群的神经环路，然后为每一个患者找到他或她与正常环路的不同之处，进而解释导致该患者阅读障碍的原因。结合前面介绍的MRI技术，Wandell教授展示了几项相关研究成果。

视觉词形区视野研究

将视皮层一个区内所有体素的pRF综合起来，就形成这个区的视野。图3分别展示了某一受试者右侧V1、V2v和V3v区的视野。可见右侧V1区的视野覆盖率约占整个视野的一半，右侧V2v和V3v区约占1/4。视皮层上的视觉词形区（VMFA）与阅读密不可分。图4展示了通过单词刺激某一受试者得到的左侧VMFA区的视野，其中黄色区域代表对刺激响应强的视野范围，可见VMFA区的视野主要集中在中央凹视野范围，有向心性和对侧性的特征。这是符合逻辑的，因为人往往能看清眼前的文字，对于旁边的文字，虽然也能看见，却难以理解。图5展示了20个阅读正常的个体的左侧VMFA视野，可见个体差异较大。Wandell教授认为VMFA视野的大小和形状在一定程度上与阅读能力有关，但也受到如眼球运动，语种等多因素的影响。因此，他正在积极地寻求多语种合作，研究视野和其影响因素的关系。

图3

图4

图5

白质与阅读能力的关系

弓状束（AF，图7蓝色）和下纵束（ILF，图7黄色）是与阅读相关的重要白质结构。通过长达四年的纵向研究，Wandell教授团队追踪了AF和ILF的各向异性分数（反应水分子弥散的各向异性程度的物理量，fractional anisotropy，FA）随发育的变化。图6展示了一组阅读能力低的儿童左侧ILF的平均FA值随年龄增长呈下降趋势，而阅读能力正常的儿童反之。AF的FA值也有相似的结果。图7展示了根据AF和ILF的FA变化对阅读能力的预测结果和实际测量结果相关性高（r=0.66），进一步说明白质性质及其变化对阅读能力有预测性。

图6

图7

       目前，人们对于阅读障碍的大脑研究已经有了初步结论，但对于实现个体化诊断的目标而言还有一定距离。Wandell教授总结了已有的技术和研究结果，阐述了个体化阅读障碍诊断的可行性，并将以综述文章的形式于2017年10月发表在Neuron杂志上。

四、结尾

在本场报告的最后，Wandell教授举例强调了影像数据和分析工具的共享对研究的重要性，并简要介绍了他的团队正在开发和推广的数据共享和分析平台。本次报告在热烈的讨论氛围中圆满结束。本次报告的幻灯片请查看：http://scarlet.stanford.edu/~brian/talks/2017-PKU-McGovern.pdf。

参考文献：

1.Fox, P. T. et al. Mapping Human visual cortex with positron emission tomography. Nature 323, 806–809 (1986).

2.Wandell, B. A., Dumoulin, S. O. & Brewer, A. A. Visual Field Maps in Human Cortex. Neuron 56, 366–383 (2007).

3.Wandell, B. A. & Winawer, J. Imaging retinotopic maps in the human brain. Vision Research 51, 718–737 (2011).

4.Wandell, B. A., Rauschecker, A. M. & Yeatman, J. D. Learning to See Words. Annu Rev Psychol 63, 31–53 (2012).

5.Wandell, B. A. Clarifying Human White Matter. Annu. Rev. Neurosci. 39, 103–128 (2016).

6.Le, R., Witthoft, N., Ben-Shachar, M. & Wandell, B. The field of view available to the ventral occipito-temporal reading circuitry. Journal of Vision 17, 6–19 (2017).

7.Yeatman, J. D., Dougherty, R. F., Ben-Shachar, M. & Wandell, B. A. Development of white matter and reading skills. Proceedings of the National Academy of Sciences 109, E3045–E3053 (2012).