2021年11月6至7日，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所成立十周年庆典暨北京大学脑科学国际论坛成功举办。来自美国哈佛大学、斯坦福大学、加州大学伯克利分校、英国伦敦大学学院、德国马普研究所、日本筑波大学、北京师范大学、中科院脑智卓越创新中心等国内外高校和科研机构的知名学者，从分子、细胞、环路、系统、认知、心理、计算、神经精神疾病等多个层面和角度，热情分享了他们在脑科学前沿研究的最新进展，并与线上线下观众频繁互动，在思维的碰撞中激荡出创新的火花。现陆续推出相关学术笔记，让我们重温精彩再出发！

　　本期推出的学术笔记，根据德国马克思普朗克神经生物学研究所（Max Planck Institute of Neurobiology）Tobias Bonhoeffer教授所作的题为"Stability and plasticity of cortical circuits"的报告整理而成。他分享了在视觉认知相关的皮层区域中对神经元动态可塑性变化所作的一系列精彩工作。 

　　Tobias Bonhoeffer教授作报告并与嘉宾观众交流

　　整理：杨悠然

　　审核：苗成林

　　大脑能够正确地接受、并很好地适应环境中的信息，是其基础而美妙的特性之一。在这个过程中，神经元之间广泛而特异性的联系起到了重要的作用。神经元联系在投射结构和信息传递上的稳定性，是正确接受并传递外界信号的基础；而神经元联系关系在信息处理过程中发生的动态变化，进而成为大脑适应环境信息的关键机制。在大脑的各个结构中，皮层是最重要的接受、传递并处理外部输入信息的结构之一。因此，由皮层潜在的可塑性而发生的适应性变化，很有可能潜藏着大脑适应外部环境的作用机制。

　　Bonhoeffer课题组的研究方向，即集中于视皮层（visual cortex）及其相关皮层区域在接受视觉信息和执行视觉相关任务时的稳定性（Stability）和可塑性（Plasticity）关系，以期探索大脑对外部环境信息的学习和适应机制。

　　Bonhoeffer教授在报告中主要从两方面介绍了他们近年来的工作：（1）视皮层编码视觉刺激的稳定性和可塑性；（2）前额叶皮层（medial Prefrontal cortex）对于类别学习的可塑性编码。

　　1、单眼视觉剥夺后，视皮层中单个神经元对视觉刺激的偏好存在特异性修复¹

　　视皮层的神经元对视觉刺激具有眼优势（Ocular dominance, OD）特征，即其会特异性地对某一侧的视觉刺激作出更强烈的响应。上世纪80年代，Hubel和Wiesel等人的研究已报道²：单眼视觉剥夺（Monocular deprivation, MD）会导致视皮层的神经元对两侧信号的响应特异性发生偏移，即更多的神经元的OD会转向有视觉输入的一侧，意味着视皮层神经元的OD存在可塑性，可以随着视觉经验发生变化。然而，这种可塑性的具体机制一直以来尚未明确，科学家们提出了各种模型和假说，但因实验方法和观测精度的限制而未能很好地一一验证。Bonhoeffer等人的研究也从这一角度出发，采用在体双光子钙成像对小鼠视皮层2/3层地神经元进行持续的观察记录，实现在单眼剥夺前、中、后，刻画单个神经元及群体神经元水平上的响应特征。

　　首先，他们运用钙成像观察到，视皮层2/3层的神经元确实具有特异性的OD，与以往电信号记录到的情况相符。进一步地，他们采用经典的单眼剥夺范式，使用暂时缝合小鼠的眼睑的方法，实现可逆的单眼视觉剥夺。双光子钙成像使他们的记录能够精确到单个神经元水平，并能够在单眼剥夺前、中、后，持续追踪单个神经元的OD变化情况。

　　从单个神经元的个体可塑性到群体编码可塑性的关系这一角度出发，他们提出了许可性（Permissive）和指导性（Instructive）的可塑性编码模型（参考下图），其核心观点在于：视皮层的神经元在单眼视觉剥夺引起的可塑性变化中发生许可性或指导性的编码变化，许可性变化指神经元在单眼视觉剥夺过程中失去其原本的OD特征，指导性变化则指神经元在单眼剥夺过程中OD发生偏移，移向对侧。在取消单眼视觉剥夺后，神经元的OD在恢复过程中也可能发生从无到有的重新习得，或者从一侧到另一侧的重新分配。上述过程的混合发生，使得视皮层拥有对视觉刺激响应的可塑性潜能。

　　在具体的实验结果中，它们发现，记录到的神经元在单眼剥夺前中后的OD有不同的变化情况：在视觉剥夺过程中，部分神经元OD发生变化，在单侧视觉剥夺过程中偏向另外一侧；部分神经元OD从有到无，失去偏好性响应；而部分神经元OD维持不变。一定程度上说明了在视觉可塑性变化过程中，神经元群体的OD以准许性变化、指导性变化和保持不变的三种形式共存的动态变化方式，展现视觉响应的可塑性空间。

　　而在维持稳定性的层面，他们考虑比较单眼视觉剥夺前及恢复后的稳定性差异，提出了两种稳定性假设（参考下图）：（1）群体稳定性：即神经元在群体水平上维持相应程度的占比的响应偏好性质，则能稳定对视觉编码的刺激；（2）单细胞稳定性：即神经元的响应偏好性质整体上保持稳定，只是偶尔发生可塑性转变。在两种模型的假设中，维持前者要求的稳定性的所需的神经元响应特性可变空间较大，也即前者在不同时刻时，群体水平上的响应偏好特征的相似性有可能更低；而在后者的模型中，相似性应保持相对稳定。

　　具体的实验数据表明，视皮层神经元群体的OD特征，在单眼视觉剥夺前后两种状态之间并无显著差异（参考下图），说明视皮层神经元群体可能是通过在单细胞水平上维持相对稳定来实现整体的稳定性。

　　据此展开，Bonhoeffer教授讨论了稳定性的维持原因，指出可能是由于结构稳定性、神经元连接网络的稳定性和重复刺激等因素，共同维持了视皮层对视觉信息编码的稳定性。综上，他们从单眼视觉剥夺前后神经元OD变化的角度，诠释了视皮层神经元在群体和个体水平上，施展可塑性并维持相对稳定性的可能机制。

　　2、前额叶皮层对类别学习的表征³

　　神经可塑性也被认为在学习记忆的适应和泛化中起着重要的机制性作用。类别学习作为认知的习得和泛化中的一个重要范畴，是研究学习记忆与高级认知功能的有力切入点。动物是否具有类别学习的能力？可否用以研究类别学习的编码？进一步地，神经可塑性在类别学习的过程中发生了怎样的变化？以何种形式编码对信息类别的习得和刺激？Bonhoeffer课题组从这些角度入手，开展了他们这一部分的科学工作。

　　首先他们尝试训练小鼠对视觉刺激的图案进行分类。他们采用了不同空间频率、不同方向的条纹图案作为视觉刺激的输入，首先以条纹宽度作为分类标准，将刺激图案分成两类（参考下图左图）。其中，当较细的一类团出现时，小鼠向前走并舔水则匹配给水奖励；当较粗的一类出现时，无论小鼠是否选择向前走并舔水，均无奖励。

　　从简单的、区分度大的图案开始对小鼠进行分类训练，接着逐渐增加图案刺激的丰富度。经过循序渐进的训练，发现小鼠能够很好地学会对图案的分类，并且能将没有见过的新图案也进行正确的类别划分，执行相应正确的动作：在匹配奖励的一类图案出现时向前走并舔水（行为类别：Go），在无奖励的图案出现时保持不动（行为类别：No-go）。这说明小鼠对于视觉刺激图案也具有类别区分的能力，并且能将学到的分类进行泛化。在此基础上，他们转换了图案分类的规则，转而按照方向分类（参考上图右图）：方向接近纵向的分为一类，匹配给水奖励；接近横向的分为一类，匹配无奖励。发现经过一定时间的训练，小鼠也能够适应和学会新的分类标准。

　　进一步地，他们尝试记录学习过程中小鼠的神经元活动。前额叶皮层作为参与高级认知功能的重要脑区，在类别学习的过程中很可能有潜在的关键作用。他们选择中部前额叶皮层（Medial prefrontal cortex, mPFC）的神经元作为研究对象，采用头部固定的双光子显微镜进行在体钙成像，尝试区分在不同分类判断及行为状态中特异性响应的神经元。

　　实验发现，有一些神经元很好地响应规则1和规则2中的“go”试次，称之为“go cell”；而与之相对应的“no-go cell”则仅特异性地在当下训练的规则中，对no-go刺激发生响应。意味着mPFC的no-go神经元可能更好地区分着类别信息。

　　上述范式中，向前走并舔水的“go”行为与保持不动的“no-go“行为相比，除了类别判断因素之外，可能还包含着小鼠的选择和对奖赏的期待和偏好等信息。为了进一步确认mPFC的神经元在类别学习任务的执行过程中所编码信息的具体意义，他们更换了实验范式。将go/no-go范式改为go right/go left范式（参考下图左图）——小鼠必须要向前走，并根据图案做出左或右的舔水判断，在判断正确时同时获得给水奖励。

　　根据他们的模型假设（参考上图中图）：编码选择/奖赏的go神经元应该在两种范式中对可能匹配奖赏的图案（对应go行为发生）都做出响应，编码选择/奖赏的no go神经元应该仅对无奖赏可能的图案（对应no-go行为发生）做出响应；而与之相比，编码类别的神经元应该在两种范式中，都对且仅对自己编码的图案类别做出响应。实验发现，四种神经元在mPFC中均有出现。但观察神经元群体响应强度的均值（参考上图右图），go神经元倾向于编码选择/奖赏，而no-go神经元相对更倾向于特异性地编码刺激类别。

　　他们的研究表明，mPFC中的神经元群体，在类别学习过程中呈现出go/no-go两种响应模式的功能性类型，且其中no-go神经元相对特异性地响应于特定类型的视觉刺激，具有类别选择性，揭示了mPFC对类别学习表征的潜在方式。

　　参考文献

　　1 Rose, T., Jaepel, J., Hubener, M. & Bonhoeffer, T. Cell-specific restoration of stimulus preference after monocular deprivation in the visual cortex. Science 352, 1319-1322, doi:10.1126/science.aad3358 (2016).

　　2 Hubel, D. H., Wiesel, T. N. & LeVay, S. Plasticity of ocular dominance columns in monkey striate cortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 278, 377-409, doi:10.1098/rstb.1977.0050 (1977).

　　3 Reinert, S., Hubener, M., Bonhoeffer, T. & Goltstein, P. M. Mouse prefrontal cortex represents learned rules for categorization. Nature 593, 411-417, doi:10.1038/s41586-021-03452-z (2021).