在哺乳动物大脑的发育过程中，新生神经元的正确迁移是脑组织正常发生的一个必不可少的环节。神经元迁移的异常会导致一系列严重的神经精神疾病，如癫痫和精神分裂症等。研究神经元迁移的分子细胞机制对于理解这些疾病的发病过程和寻找新的治疗靶点具有重要意义。2017年1月10日，北京大学神经科学研究所王韵研究组在《Cell Reports》杂志发表题为"CDYL Deficiency Disrupts Neuronal Migration and Increases Susceptibility to Epilepsy"的研究论文。文章使用了形态学、电生理学及动物行为学等多种实验方法，配合条件性敲除小鼠、RNAi及胚胎电转等技术，揭示了转录抑制子CDYL（Chromodomain Y-like）在胚胎发育后期神经元迁移中的关键作用，CDYL信号通路异常可能是癫痫的潜在分子机制。

王韵及其合作者梁静课题组的前期工作揭示了转录抑制子CDYL在树突发育过程中发挥了重要作用（Qi et al, 2014）：它可以与EZH2蛋白协同作用，抑制BDNF的表达与释放，进而维持神经元树突分支的平衡；在外界活性刺激作用下，CDYL发生降解，促进BDNF的表达，提高树突复杂度。而研究人员发现，CDYL的表达量随着大脑的发育逐渐降低，在小鼠的胚胎发育期含量最高，成年后含量明显减少，进一步提示CDYL不仅参与神经元树突的晚期发育，也可能在神经发育的早期过程中发挥非常重要的作用。为了进一步明确CDYL对在体神经发育过程的作用，研究人员在胚胎14.5天的小鼠中通过胚胎颅内电转的方法敲低CDYL能够显著抑制神经元的迁移，挽救实验证实这种效应依赖于CDYL N-端的染色质结合结构域，并且CDYL只是减缓神经元的迁移，并不影响神经元的增殖和分化。进一步的研究发现CDYL通过抑制RhoA的表达，抑制cofilin的磷酸化，稳定F-actin骨架蛋白，进而促进神经元的迁移。接下来，研究人员构建了条件性CDYL基因敲除小鼠，观察发育期广泛皮层敲低CDYL引起的迁移异常对成年期小鼠行为表型的影响。他们发现，CDYL缺陷小鼠在情绪记忆、空间记忆与运动记忆方面并未表现出明显异常，但在戊四唑（Pentylentetrazol，PTZ）诱导的癫痫模型中癫痫急性发作的潜伏期更短，体现出高易感性。使用胚胎电转技术敲低CDYL的小鼠也存在类似表型。为了进一步探讨敲低CDYL提高癫痫易感性的机制，研究人员通过电生理实验发现敲低CDYL虽然使神经元的兴奋性突触传递减弱，但神经元自发放频率却出现增加，动作电位模式异常，两者可能改变正常的皮层放电节律。

该研究首次揭示了转录抑制子CDYL在神经元迁移中的作用及其潜在的分子机制，为发育与癫痫的研究提供了新的方向。北京大学医学部神经科学研究所博士生秦瑞和曹帅是这篇论文的并列第一作者，北京大学医学部神经科学研究所王韵是该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和科技部973计划的资助。

（左）CDYL通过抑制RhoA表达稳定神经元骨架，促进神经元正常迁移；

（右）CDYL缺失使RhoA蛋白水平升高，通过cofilin途径诱导F-actin解聚，神经元迁移出现异常；同时，CDYL缺陷还将引起小鼠的神经元自发放电频率增加，放电形式异常，最终造成癫痫易感性的升高。