杨竞课题组阐明肝纤维化性别差异的关键机制

　　肝纤维化（liver fibrosis）是常见肝脏疾病之一，核心病理表现为肝星状细胞（hepatic stellate cells）产生的胶原纤维过度沉积。肝纤维化干扰肝脏的生理功能，并可能导致肝硬化、肝癌等更为严重的后果。值得注意的是，临床观察长期提示肝纤维化的病理过程存在显著的性别差异。例如，绝经前女性人群的肝纤维化发生率和疾病程度通常低于男性人群；反之，绝经后女性人群的肝纤维化疾病则与男性患者相当。但是，这一性别差异的相关病理机制则亟待阐明。

　　北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学第三医院肿瘤中心杨竞课题组长期专注于神经-免疫-代谢调控的前沿交叉方向。最新发表于《Cell Discovery》的“Estrogen Receptor 1 Signaling in Hepatic Stellate Cells Designates Resistance to Liver Fibrosis”研究论文与深圳湾实验室张浩岳课题组合作，在领域中首次揭示雌激素信号受体ESR1信号抑制肝纤维化的分子病理机制。

　　在该研究中，首先通过对人类男性和女性肝星状细胞的组学分析和免疫染色，发现其中均高表达雌激素受体ESR1。类似的，转录组学及单细胞组学数据显示雄性和雌性小鼠的肝星状细胞显著富集表达雌激素受体Esr1。进一步的，通过雌鼠卵巢摘除手术或雄鼠去势后雌激素回补实验，证明肝纤维化过程受到雌激素而非雄激素的控制。相应的，肝星状细胞特异性敲除雌激素受体Esr1会导致肝纤维化显著加剧。最后，针对肝星状细胞的染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）发现，Esr1可以直接靶向肝星状细胞的肝纤维化相关重要基因表达。

　　综上所述，这项研究结合人类临床样本、动物疾病模型、多组学分析等揭示了肝纤维化性别差异的关键机制，为预防和治疗这一重要肝脏疾病提供了新的思路和靶点。

　　论文链接

　　https://doi.org/10.1038/s41421-025-00783-3