报告人：Prof. Tomonori Takeuchi

整理人：邬春灵

审核人：李毓龙

图1 讲座现场

　　很多人可以清晰记得第一次与小伙伴一起聚餐的日期，包括餐馆的名字和享用的美食。但很难记得几周前我们与谁吃过饭。每天大部分的记忆，包括情景记忆，我们会自动在海马形成、忘却，然而有一些会通过记忆稳固过程被长时间保存下来。当某些新奇或者突出事件发生时，我们更容易记住在这之前之后发生的记忆。

　　为什么不可预期的新奇事件给增强的记忆打上了“光环”，使得在其之前之后的记忆得以巩固，从而促进一些本该忘记的琐碎的记忆的保留？通过动物建立行为范式，研究人员想探究新奇事件引起记忆巩固的机制，吸引注意力的新鲜事件可以促进大脑释放多巴胺，从而增强记忆力。鉴定出多巴胺来源于什么神经元以及什么情况下产生多巴胺一直是研究重点。早期研究发现多巴胺来源于腹侧被盖区和黑质，一个假设是腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）到海马的投射对新奇信号很重要[1]，[2]，[3]。同时药理学研究也发现，多巴胺对新奇事件引起的记忆巩固也很重要[4]，[5]。在2012年，又发现蓝斑核（Locus coeruleus, LC）是第三大多巴胺来源脑区[6]。

新奇事件增强记忆力通过蓝斑核释放多巴胺介导

　　在这些研究基础上，Tomonori发现新奇事件可以促进蓝斑核释放多巴胺，然后增强记忆力。他们通过将小鼠放置在铺满沙子的平台上，沙里只有特定一个地方埋入食物，让小鼠在平台上寻找食物，埋入食物的位置每天都会更变。他们发现，训练小鼠记住食物位置半小时后，如果给予小鼠一个新奇的刺激（小鼠转入一个不熟悉的平台，如放入干树叶、碎纸、羽毛等），这种不熟悉的新刺激会让小鼠一天后更容易记起食物埋入的位置（图2）。通过记录来自LC和来自VTA的多巴胺神经元在熟悉和新奇环境下的活动，他们发现来自LC的多巴胺神经元在新奇环境下发放次数更高。这种增强效应可特异被海马D1/D5受体拮抗剂SCH（SCH23390）所阻断，但不被β肾上腺素拮抗剂（Propranolol, Prop）阻断。

图2 新奇事件刺激增强记忆力巩固[7]

光遗传方法特异激活蓝斑可诱导新奇事件的记忆强化作用

　　通过光遗传手段选择性地激活由蓝斑投射到海马的多巴胺神经元，发现激活LC后，小鼠记忆增强效果显著，而激活VTA后，记忆增强效果无统计学差异（图3）。

图3 光激活蓝斑核增强记忆力巩固[7]

　　他们在脑片的实验上，也用光遗传方法激活来自LC的多巴胺神经元的轴突，发现激活后可以显著增强海马的突触强度，这种增强效应可特异被海马D1/D5受体拮抗剂SCH所阻断（图4）。

图4 光激活蓝斑的多巴胺神经元突触增强海马突触强度7

两种不同新奇事件诱导的通路

　　Tomonori实验室提出了两种不同新奇事件诱导的通路，一种新奇是环境，例如小鼠从没见过的新环境，另一种新奇是与奖赏相关的，例如在不可预测的位置有新的奖励。这两种通路都与海马释放多巴胺相关，但可能通过不同的机制来调控。环境新奇有可能是蓝斑核到海马系统介导的，与奖赏相关的新奇可能是腹侧被盖区介导的（图5）。

图5 两种新奇事件诱导的信号通路假说[8]

　　Tomonori还通过培养大鼠海马神经元，在培养基里加入多巴胺D1/D5受体激动剂，做RNA-seq与对照组相比，筛选出了上调的突触后相关基因。接下来他们准备对这些基因进行验证，找到相应的基因靶点后有望可以帮助人们改善记忆力差相关的疾病。

参考文献

1.Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF. Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles. Nat Neurosci. 1999; 2:1120–1124.

2.Lisman JE, Grace AA. The hippocampal-VTA loop: controlling the entry of information into longterm memory. Neuron. 2005; 46:703–713.

3.Bunzeck N, Guitart-Masip M, Dolan RJ, Duzel E. Pharmacological dissociation of novelty responses in the human brain. Cereb Cortex. 2014; 24:1351–1360.

4.Frey U, Matthies H, Reymann KG, Matthies H. The effect of dopaminergic D1 receptor blockade during tetanization on the expression of long-term potentiation in the rat CA1 region in vitro. Neurosci Lett. 1991; 129:111–114.

5.Huang YY, Kandel ER. D1/D5 receptor agonists induce a protein synthesis-dependent late potentiation in the CA1 region of the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92:2446–2450.

6.Lemon N, Manahan-Vaughan D. Dopamine D1/D5 receptors contribute to de novo hippocampal LTD mediated by novel spatial exploration or locus coeruleus activity. Cereb Cortex. 2012; 22:2131–2138.

7.Takeuchi T. Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory. Nature. 2016;537:357–362.

8.Adrian J. Duszkiewcz. Novelty and Dopaminergic Modulation of Memory Persistence: A Tale of Two Systems. Trends Neurosci. 2019; 42:102-114.