2021年11月6至7日，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所成立十周年庆典暨北京大学脑科学国际论坛成功举办。来自美国哈佛大学、斯坦福大学、加州大学伯克利分校、英国伦敦大学学院、德国马普研究所、日本筑波大学、北京师范大学、中科院脑智卓越创新中心等国内外高校和科研机构的知名学者，从分子、细胞、环路、系统、认知、心理、计算、神经精神疾病等多个层面和角度，热情分享了他们在脑科学前沿研究的最新进展，并与线上线下观众频繁互动，在思维的碰撞中激荡出创新的火花。现陆续推出相关学术笔记，让我们重温精彩再出发！

　　本期推出的学术笔记，根据北京师范大学刘冰研究员所作的题为“Searching for dysconnectivity-based neuroimaging biomarkers in schizoprenia”的学术报告整理而成。

　　整理：赵韶苓

　　审核：王 征

　　刘冰团队近年来的工作大多关注于神经影像在精神类疾病诊断和治疗方面的应用。为突破精神分裂症早期诊断和疗效评价等方面所遇到的问题，刘冰团队联合国内外多家研究单位，共同建立了基于多水平多组学的精神疾病研究框架，首次发现并验证了纹状体环路功能异常可以作为精神分裂症精准诊疗的有效生物学标志物，为基于神经影像的精神疾病研究提供了一个全新的框架。

  精神分裂症（schizoprenia）是一种严重的慢性精神障碍。然而在过去数十年间，精神分裂症的临床诊断主要基于医生的主观经验，缺乏有效、可靠、有指导意义的定量生物学标志物来辅助诊断及个体化治疗。此外，精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，而患者对药物反应有较大的个体差异性，其中约有三分之一的患者属于临床难治性精神分裂症。对此一种可能的解释是，现有的精神分裂症定义过于宽泛，无法提供具有生物学基础的治疗靶点。因此我们迫切需要开发具有定量化和个体化特点的生物学标志物以发现更好的治疗靶点，改善预后，加强对精神疾病病理的理解，并进一步促进临床跨疾病的研究。

  纹状体（striatum）被认为在精神分裂症的病理生理学中起着核心作用。大多数精神分裂症患者的治疗都依赖于对纹状体多巴胺D2受体有阻滞作用的抗精神病药物。此外，已有研究表明纹状体环路的个体间变异被认为是精神分裂症患者的功能障碍标志物，并与治疗反应有关。综上，刘冰团队的目标是希望基于纹状体功能异常（Functional Striatal Abnormality，FSA）这一概念开发一种新的生物学标志物，在正常人和病人之间生成一种连续谱状的FSA个性化评分。他们假设FSA能够表征精神分裂症的一个可靠的病理学特征，并与抗精神病药物反应的个体间差异相关。

  为了验证这些假设，团队采用机器学习和静息状态功能磁振成像(fMRI)模式，根据纹状体的连接和区域功能轮廓来推断个体的FSA评分，绘制了包括560名精神分裂症患者和540名匹配对照在内的7个独立队列的FSA得分，并通过跨位点交叉验证进一步验证了FSA的测量值。由于精神分裂症与突触前纹状体多巴胺的异常调节有关，并且有证据表明精神分裂症的多基因风险可调节纹状体功能，因此包括正电子发射型计算机断层成像(PET)和单光子发射型计算机断层成像(SPECT)在内的多种影像模态也被整合分析来揭示精神分裂症中FSA可能存在的遗传基础。
 

Fig.1 开发、测试、验证基于纹状体功能障碍（FSA）的流程图

　　针对FSA这种基于纹状体功能障碍的生物学标志物，刘冰团队通过以上分析证明了如下几个结论：(1) FSA能够可靠地在不同磁共振扫描仪之间区分精神分裂症患者和健康对照; (2) FSA在精神分裂症患者中表现出显著的异质性，对双相情感障碍中度敏感，但对其他几种精神障碍（抑郁症，强迫症和注意力缺陷多动症）不敏感; (3) FSA在不同磁共振扫描仪之间能够稳健地预测抗精神病药物的短期反应; (4) 精神分裂症的纹状体异常模式与纹状体多巴胺能系统和精神分裂症风险基因表达在空间上相关。因此，FSA为精神分裂症的预后评估、临床分层和病理环路的解析提供了一条新的道路。

　　总而言之，刘冰团队基于多中心大样本的神经影像数据库和机器学习技术发现纹状体功能异常这一生物学标志物在精神疾病的个体化精准诊疗方面具有潜在的临床价值，同时这一发现对理解精神分裂症等复杂精神疾病的病理环路也具有重要意义。

　　神经影像特征作为具有潜力的生物学标志物，在临床转化方面也需要更进一步的验证，除了对现有疾病特异性的相关分析外，临床大队列样本能否在不同数据场景间进行泛化，基于FSA这一理论能否开发出针对纹状体调控治疗的新方法等都是未来可以进一步探索的方向。