撰稿：林永钦，审核：李毓龙

2026年6月10日，受北京大学IDG麦戈文脑科学研究所邀请，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的Michael P. Stryker教授在北京大学金光生命科学楼邓祐才报告厅作了题为“Competition in brain development and a novel approach to neural coding”的学术报告，李毓龙教授主持报告。

Part1：视觉系统发育中的竞争机制

经典单眼剥夺（Monocular Deprivation）实验的现象与发现

David H. Hubel和Torsten N. Wiesel早年发现，灵长类动物在生命早期的关键期内，即使短暂的单眼遮盖，也会导致初级视觉皮层（V1）输入分布的显著失衡。正常情况下，双眼的输入在V1第IV层占据相等的空间；而单眼剥夺后，被剥夺眼的输入区域则大幅萎缩。在猫中，单眼关闭一周即可使被剥夺眼的丘脑皮层投射减少约一半，其末梢boutons也相应减少约一半（Trachtenberg and Stryker. 2001）。在V1的第II层和第III层，单眼剥夺引起的输入平衡转变发生得极为迅速：在24至48小时内，几乎所有的浅层神经元都变为仅由开放眼驱动。

神经营养因子（Neurotrophic Factor）假说：提出与实验尝试

Michael Stryker教授提出的假说认为：双眼竞争有限的神经营养因子（如BDNF、NT-4/5），更活跃的一眼获得更多的神经营养因子支持从而得以强化，而较不活跃的一眼则退化。实验尝试通过过量输注BDNF或NT-4/5来“绕过”竞争，理论上可以同时保留双眼的强连接。初步结果看似成功：在猫上，剥夺诱导的反应偏向被完全阻断。然而，进一步研究发现，经过神经营养因子处理的神经元丧失了特异性，对任何刺激均无差别地响应，提示形成了混乱式的连接（Gillespie et al. 2000）。

Michael Stryker团队转向小鼠模型，发现单眼剥夺后的反应变化分为不同阶段：初期（前几日），被剥夺眼的反应下降，而开放眼的反应保持不变；随后，开放眼的反应显著增强；若恢复被剥夺眼的视力，反应则回归基线。采用化学遗传学方法设计了一种仅靶向工程化TrkB受体的小分子抑制剂（1NM-PP1），从而能够在活体内特异性阻断BDNF/NT信号。结果显示：TrkB抑制并不影响剥夺后初期的反应下降，但完全阻断了后期的反弹阶段（Kaneko et al. Nat Neurosci, 2008）。这表明，神经营养因子信号并非竞争的核心驱动因素，而是对恢复过程至关重要。

图1：TrkB失活（1NM-PP1）阻碍了对先前被剥夺的眼睛的皮层反应的恢复（Kaneko et al. Nat Neurosci, 2008）

Part2：TNF-α在突触稳态调节中的关键作用

TNF-α信号通路的功能验证

受Robert C. Malenka实验室研究的启发，Michael Stryker团队测试了肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）在视觉皮层可塑性中的作用。在TNF-α基因敲除小鼠中，单眼剥夺期间开放眼反应的增强现象完全消失，表明该过程完全依赖于TNF-α信号（Kaneko et al. Neuron, 2008）。其提出的机制为：眼睑闭合降低了皮层整体活动水平，触发胶质细胞释放TNF-α，进而驱动突触稳态缩放，以提高剩余输入的整体反应性。

传统观点认为，单眼视觉区缺乏竞争，因此不具有可塑性；但实验证明，在中间时间点（而非终末时间点），被剥夺眼的反应仍然下降。在TNF-α基因敲除小鼠中，这种下降依然发生，但无法得到恢复，这进一步支持了稳态调节机制的普遍性。

提出单眼视觉剥夺的整合模型

早期反应下降：由NMDA受体和钙/CaMKII介导，代表一种非竞争性的突触消除过程。

中期反应增强：由TNF-α介导的稳态缩放驱动，广泛放大开放眼的输入。

恢复期：依赖于TrkB介导的神经营养信号，促进被剥夺眼通路的突触再生。

总体而言，所谓的“竞争”实际上是三种独立机制在时间上的叠加，而非直接的资源争夺。

图2：Monocular Visual Deprivation的整合模型

图3：小鼠关键期眼优势可塑性（ocular dominance plasticity, ODP）的不同阶段（Espinosa JS and Stryker MP. Neuron, 2012）

Part3：神经编码流形分析的创新应用

传统降维方法的局限性

主流降维方法（如PCA）用于群体神经元反应降维时，重点关注的是“不同刺激是否引发可区分的反应模式”。这类方法构建的是“刺激解码流形”，反映的是输入分类能力，而非神经元本身的内在组织原则。

新框架：神经编码流形（Neural Encoding Manifold）

Michael Stryker团队与耶鲁大学数学家Steven W Zucker合作，开发了一种“反向主成分”方法，构建了“神经编码流形”：其中每个点代表一个神经元，相邻的点表示相似的反应模式。在视网膜中，可以观察到了清晰的聚类结构，对应于已知的视网膜神经节细胞类型，且各类别无缝铺满整个视网膜。在小鼠初级视觉皮层中，则发现了一种连续、平滑的流形结构，且不存在明显的聚类——反应特征沿各轴逐渐变化（Dyballa et al. bioRxiv, 2024）。将相同分析应用于主流的深度卷积网络，发现其内部表征高度聚类，结构上更接近视网膜而非皮层。由此推断：当前的AI视觉模型本质上相当于“大型视网膜（big retina）”，缺乏皮层处理所具备的连续整合能力。

Michael Stryker团队还对艾伦研究所的Neuropixels数据进行了分析，发现偏好光栅的神经元与偏好自然图像的神经元在编码流形中沿正交方向分离。这一模式在多个高级视觉脑区普遍存在，提示大脑对人工刺激与自然刺激采用了双轨并行的处理机制。

图4：从视觉皮层对刺激的反应中构建编码流形（Dyballa et al. bioRxiv, 2024）

图5：神经编码流形的总结

参考文献

1. Trachtenberg JT, Stryker MP. Rapid anatomical plasticity of horizontal connections in the developing visual cortex. J Neurosci. 2001 May 15;21(10):3476-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-10-03476.2001. PMID: 11331376; PMCID: PMC2452996.

2. Gillespie DC, Crair MC, Stryker MP. Neurotrophin-4/5 alters responses and blocks the effect of monocular deprivation in cat visual cortex during the critical period. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9174-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-24-09174.2000. PMID: 11124995; PMCID: PMC2412905.

3. Kaneko M, Hanover JL, England PM, Stryker MP. TrkB kinase is required for recovery, but not loss, of cortical responses following monocular deprivation. Nat Neurosci. 2008 Apr;11(4):497-504. doi: 10.1038/nn2068. Epub 2008 Mar 2. PMID: 18311133; PMCID: PMC2413329.

4. Kaneko M, Stellwagen D, Malenka RC, Stryker MP. Tumor necrosis factor-alpha mediates one component of competitive, experience-dependent plasticity in developing visual cortex. Neuron. 2008 Jun 12;58(5):673-80. doi: 10.1016/j.neuron.2008.04.023. PMID: 18549780; PMCID: PMC2884387.

5. Espinosa JS, Stryker MP. Development and plasticity of the primary visual cortex. Neuron. 2012 Jul 26;75(2):230-49. doi: 10.1016/j.neuron.2012.06.009. PMID: 22841309; PMCID: PMC3612584.

6. Dyballa L, Field GD, Stryker MP, Zucker SW. Functional organization and natural scene responses across mouse visual cortical areas revealed with encoding manifolds. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 20:2024.10.24.620089. doi: 10.1101/2024.10.24.620089. PMID: 39484529; PMCID: PMC11527117.