撰文：王周圆，审核：苗成林

2025年11月12日，应北京大学IDG麦戈文脑科学研究所邀请，来自海德堡大学医学院与德国癌症研究中心临床神经生物学系的Hannah Monyer教授，在北京大学金光生命科学楼邓祐才报告厅作题为“Inhibition That’s Exciting”的学术报告。报告由苗成林研究员主持，系统阐述了抑制性神经元如何通过去抑制机制调控神经网络动力学，并在节律活动、空间认知及神经退行性疾病中发挥关键作用。

一、去抑制与细胞类型共同决定抑制功能

报告首先从环路逻辑层面重新审视抑制性神经元的功能定位。Monyer 教授指出，抑制性神经元并非仅承担单向“压制兴奋”的角色，其通过去抑制（disinhibition）机制，在特定条件下反而能够增强网络整体兴奋性。当抑制性神经元选择性地抑制其他抑制元时，下游锥体细胞被解除抑制，从而更易放电，这一机制构成了“抑制也能产生兴奋”的核心基础。

Parvalbumin（PV）阳性神经元主要靶向锥体细胞，对其放电时序和输出强度进行精准控制，是维持局部网络稳定与节律同步的关键节点；而 Calbindin（CB）阳性神经元则更倾向于抑制其他抑制性神经元，在内嗅皮层等区域中形成显著的去抑制通路。正是这种细胞类型特异性的连接结构，决定了抑制信号在不同回路中呈现出截然不同的功能后果。Wulff 等人的研究显示，当选择性破坏 PV 神经元所接受的 γ2 亚基介导的快速抑制时，CA1 区篮状细胞（BC）中快速 IPSC 明显丧失，其振幅减小且衰减时间显著延长，提示快速抑制对抑制性网络本身的时间精度至关重要（Wulff et al., 2009）

图1 含有小白蛋白（PV）和胆囊收缩素（CCK）的篮状细胞在连接特征和受体表达模式方面的主要差异。

图2 PV-Δγ 2小鼠CA1 区 BC 细胞快速突触抑制的选择性丧失

二、AMPAR—振荡相位—行为重置的时间调控链条

在分子与时间结构层面，报告系统阐述了抑制性神经元如何塑造神经网络的时间精度。与主细胞相比，抑制性神经元所表达的 AMPA 型谷氨酸受体（AMPAR）具有更快的动力学特性，使其能够在毫秒尺度内响应输入并调控网络节律。通过药理学增强或遗传操控 AMPAR 功能，实验结果与理论模型预测高度一致：当 PV 神经元中的 AMPAR 功能受损时，网络的时间精度明显下降，小鼠在工作记忆任务中的表现接近随机水平。这一分子层面的差异直接体现在神经网络振荡中。抑制性神经元在 θ、γ 等脑电节律中充当“时间指挥者”，其在特定相位放电，为锥体细胞提供精确的时间参考。

图3 PV-Δγ2 小鼠中海马 CA1 区 θ 振荡显著减弱，并伴随锥体细胞对 θ 相位的调制受损

三、长程抑制性投射重塑跨脑区信息整合

报告中另一项重要进展是对长程投射抑制性神经元的系统介绍。通过逆行示踪和病毒追踪技术，研究发现部分 GABA 能神经元能够跨脑区投射，其主要作用并非直接抑制远端锥体细胞，而是优先抑制目标区域内的抑制性神经元，从而在更大尺度上实现去抑制效应。例如，远端输入在 MEC LII 的作用具有明确的细胞类型选择性：来自内侧隔（MS）的 PV+ 投射优先抑制 LII 的快速放电（FS）中间神经元，并在节律刺激条件下降低其放电频率，从而为 LII 兴奋性活动提供去抑制门控机制（Fuchs et al., 2016）。

图4 MEC 的长程 GABA 能神经元在海马体中与 GABA 能神经元形成功能性突触。

四、网格细胞作为路径整合的核心计算单元

在空间认知部分，Monyer 教授重点介绍了内嗅皮层网格细胞在路径整合中的核心作用。网格细胞通过稳定的六边形放电图样编码空间位置，是个体基于自运动线索进行导航的关键神经基础。在自动化路径整合任务中。在内嗅皮层中，PV+ 中间神经元构成调控空间编码的关键抑制网络。光遗传学研究表明，激活 PV+中间神经元会广泛抑制网格细胞、边界细胞和头向细胞的放电活动（Buetfering et al., 2014）。然而，这种抑制并不会破坏空间选择性本身：即便在 θ 相位特异性刺激条件下，网格细胞的空间发射图和 Grid score 依然保持稳定，表明 PV 抑制主要调控放电强度和时间结构，而非空间表征的几何结构。

图5 PV+ 中间神经元通过相位特异性抑制调控 MEC 空间细胞放电强度，但不破坏网格细胞的空间编码结构

五、抑制性投射神经元的系统代价与疾病启示

报告最后讨论了抑制性神经元在系统层面的代价及其疾病相关意义。在阿尔茨海默病模型中，PV 与 CB 等抑制性投射神经元往往在疾病早期即表现出明显的易损性，包括轴突肿胀、线粒体运输受阻以及 θ 振荡幅度异常升高。这种易损性可能源于其高频放电与长轴突所带来的巨大能量需求，使其在代谢压力下更早发生功能失衡。这些发现提示，抑制性神经元的功能障碍可能是认知衰退的重要早期信号，也为理解神经退行性疾病的网络机制和潜在干预策略提供了新的切入点。

参考文献：

1.Freund, Tamás F. "Interneuron diversity series: rhythm and mood in perisomatic inhibition." Trends in neurosciences 26.9 (2003): 489-495.

2.Wulff, Peer, et al. "Hippocampal theta rhythm and its coupling with gamma oscillations require fast inhibition onto parvalbumin-positive interneurons." Proceedings of the National Academy of Sciences 106.9 (2009): 3561-3566.

3.Fuchs, Elke C., et al. "Local and distant input controlling excitation in layer II of the medial entorhinal cortex." Neuron 89.1 (2016): 194-208.

4.Melzer, Sarah, et al. "Long-range–projecting GABAergic neurons modulate inhibition in hippocampus and entorhinal cortex." Science 335.6075 (2012): 1506-1510.

5.Buetfering, Christina, Kevin Allen, and Hannah Monyer. "Parvalbumin interneurons provide grid cell–driven recurrent inhibition in the medial entorhinal cortex." Nature neuroscience 17.5 (2014): 710-718.