撰稿：张艺暄，审核：于翔 

2026年6月2日，受北京大学IDG麦戈文脑科学研究所邀请，来自加利福尼亚大学伯克利分校的Dan Feldman教授在北京大学金光生命科学楼邓祐才报告厅作了题为“Degraded neural coding in somatosensory cortex in mouse models of autism”的学术报告，于翔教授主持报告。

Feldman教授主要研究感觉处理、突触可塑性和大脑皮层的神经环路功能。通过使用电生理学、成像和计算模型来揭示躯体感觉皮层如何对触觉进行编码，感觉皮层中神经编码的结构，以及经验如何调控神经联结以塑造知觉与学习。本次报告他重点介绍了两项工作：（1）小鼠触须初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex，S1）的价值驱动自动注意神经机制；（2）孤独症相关基因Scn2a功能缺失小鼠模型的感觉编码缺陷与挽救。

1. 躯体感觉皮层的价值驱动自动注意机制

小鼠面部的每一根触须对应其初级躯体感觉皮层的一处桶状柱，皮层不同分层的编码模式存在明显区别：第4层（Layer 4，L4）遵守严格一对一拓扑映射，即神经元仅对单一触须产生响应，编码规则清晰有序；而L2/3则产生编码重构，单个神经元能够整合多根触须的输入，编码过程更为复杂，且受学习和认知的调控。研究将注意划分为三类，分别是主动、目标驱动的自上而下有意注意；由强光、巨响等外界刺激被动产生的自下而上凸显注意；以及本次报告的研究核心——自动价值注意，这种注意不需要意识参与，由过往刺激与奖赏的配对经历驱动，不依赖主观目标，与人类视觉领域奖赏关联注意现象拥有共同起源。

图1 近期奖励历史提示对触须的空间特定注意（Ramamurthy et al., 2025）

为验证该机制，研究者设计了头不固定清醒小鼠触须 Go/No-Go 触觉检测范式，利用压电刺激器对9根触须3×3阵列随机给予刺激，小鼠仅在检测到触须刺激并舔管后能够获得水奖励。实验观测到多项核心行为现象：奖赏带来的增益具备触须特异性，前一次获得奖赏的触须在下一轮检测中灵敏度显著提升，且增益效果会随连续奖赏持续放大，若前次奖赏来自其他触须，检测性能则会下降；增益存在空间梯度，奖赏触须周边邻近触须仅小幅提升灵敏度，远端触须无增益甚至回落至基线水平；该效应存在约10秒的时间衰减，间隔越久效果越微弱。后续对照实验排除了小鼠主动移动触须造成干扰的可能性，同时确认增益必须建立在刺激与奖赏绑定的基础上，无奖励的漏检试次无法产生注意增益，且相较于强刺激，弱刺激条件下的增益效应最为突出。该小鼠实验结论可与人类视觉实验相互印证，人类受试者会不自觉地持续关注近期获得金钱奖励的视觉位置，且无法主观感知这一偏好，说明自动价值注意是跨感官模态通用的神经机制。

依托针对L2/3锥体神经元的双光子成像，研究进一步获得神经生理学证据：当小鼠前一轮在同一触须获得奖赏时，该触须后续诱发的神经元钙响应明显增强，异触须奖赏或漏检则不会产生此效应。神经元活动中包含两种相互独立的信号，一种是空间特异性注意信号，仅对近期获得奖赏的触须产生响应放大，对应行为层面检测灵敏度提升；另一种是全局唤醒或预期信号，只要过往存在奖赏，所有试次中神经元基线活动都会上升，与触须空间位置无关，反映动物整体唤醒水平。研究者还观测到以奖赏对应的桶状柱为中心，半径约1.5个桶状柱范围内神经元响应显著放大，远端细胞无增益；同时皮层神经元感受野会轻微向近期获得奖赏的触须偏移，这一规律与灵长类视觉注意保持一致。借助Neuropixel跨分层记录发现，注意增益仅出现在L2/3与L5锥体神经元，负责丘脑输入的L4不受调制，证明这种注意调控是皮层上层高级加工的产物。学界过去普遍认为，自上而下的注意依靠VIP抑制性中间神经元解除对锥体神经元的抑制从而产生增益，但本研究推翻了这一假说：VIP神经元的激活仅对应全局唤醒，不存在触须空间特异性，且锥体神经元的空间选择性注意增益与VIP细胞活动无显著相关性。由此得出结论，VIP中间神经元仅参与调控唤醒、运动相关的感官编码，无法介导本研究观测到的空间价值注意。

图2 L2/3 VIP神经元不传递触须特异性注意信号（Ramamurthy et al., 2025）

2. SCN2A功能缺失小鼠——孤独症感觉编码缺陷与成年修复

临床上孤独症患者常伴随感觉过敏或迟钝，传统假说认为多数孤独症模型存在PV抑制性中间神经元功能不足，进而造成抑制水平下降、神经元过度放电，最终引发感官过载。但Feldman团队发现，大部分孤独症模型并未出现神经元过度放电，核心缺陷体现为感觉调谐模糊、皮层拓扑地图弥散，其中Scn2a突变小鼠最为典型。

SCN2A是全基因组关联分析中与孤独症高度相关的单基因，功能缺失突变会诱发孤独症与智力障碍，患者常伴随严重视觉与躯体感觉迟钝。该基因编码锥体神经元特有的NaV1.2通道，主要调控树突棘动作电位反向传播；一旦发生突变，反向传播过程受损，突触AMPA受体富集不足，突触强度会发生永久性衰减。

对Scn2a突变（HET）小鼠S1脑区的电生理检测发现：清醒任务中锥体神经元自发与触须诱发的锋电位发放总量和野生型（WT）小鼠无差异，直接否定了神经元过度兴奋的经典模型；尽管Scn2a不作用于PV神经元，但HET小鼠L2/3 PV神经元自发放电与刺激响应明显降低。该结果被认为是稳态代偿表现：鉴于PV神经元具备快速稳态可塑性，可通过调整自身兴奋性维持网络活动稳定；Scn2a突变导致锥体神经元突触强度减弱、输入信号衰减，PV神经元随之下调自身兴奋性进行代偿，因此PV功能低下属于继发性网络变化，并非疾病原发损伤，且该代偿机制广泛存在于多种孤独症模型中。

图3 清醒Scn2a^+/-小鼠S1 L2/3规则发放神经元的躯体定位调谐特性受损（Vandemark et al., 2025）

内源光学成像显示，单根触须刺激会在HET小鼠脑中激活大范围皮层区域，相比WT小鼠仅激活对应狭小桶状柱，HET小鼠呈现拓扑地图严重弥散。单细胞层面，WT小鼠近半数细胞仅对1至2根触须产生显著响应，而HET小鼠半数细胞可对7至9根触须产生强烈响应，细胞调谐稀疏度显著降低，缺失窄调谐神经元，感官输入分辨能力大幅受损。简言之，HET小鼠神经元放电总量不变，但编码特异性完全丧失，对应孤独症患者难以清晰分辨感官信息、感觉登记存在障碍的临床表现。

研究者利用CRISPRa系统，经眶后注射rAAV-Scn2a-CRISPRa病毒，在已经度过S1关键期的青少年期小鼠（P30–40）脑内上调SCN2A表达，5至8周后检测S1功能。结果显示，对照组小鼠皮层激活依旧弥散，6只实验组小鼠中有5只恢复到接近WT的局域化皮层激活；单细胞层面窄调谐神经元数量显著回升，调谐精度明显改善，虽无法完全恢复至WT水平，但挽救效果突出。该结果表明，即使在感官发育关键期结束后恢复SCN2A表达依旧可以逆转皮层编码缺陷，为大龄孤独症干预治疗提供重要依据。

基于以上发现，研究对传统孤独症感官病理理论做出补充：部分遗传亚型孤独症的核心问题并非感官过敏、过度刺激，而是感觉编码模糊、感官分辨能力缺失；PV神经元功能减弱只是代偿结果，而非发病根源，并且该编码缺陷能够在成年后通过基因调控得到改善。

总结

躯体感觉皮层L2/3是认知调控（如自动价值注意）与发育疾病（如SCN2A相关孤独症）的核心加工区域，L4仅负责基础拓扑映射，高级编码与调控过程均发生在上层；小鼠存在一种不依赖主观意识、由奖赏历史驱动的空间选择性自动注意，行为实验与双光子成像均可观测到空间聚焦的“注意光斑”，且该调控通路不依靠VIP抑制性中间神经元；Scn2a功能缺失孤独症模型不存在锥体神经元过度放电，而是PV抑制性中间神经元功能减弱，认为是网络稳态代偿反应的表现，其核心病变为感官调谐弥散，该损伤在S1发育关键期结束后仍可通过CRISPRa系统回补SCN2A实现有效挽救，为孤独症感觉障碍治疗提供重要基础。

参考文献

Ramamurthy DL, Rodriguez L, Cen C, Li S, Chen A, Feldman DE. Reward history guides focal attention in whisker somatosensory cortex. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5580.

Vandemark K, Monday HR, Rodriguez L, Zhao M, Lee M, Ahituv A, Satapathy A, Page NF, An K, Hamada E, Ahituv N, Bender KJ, Feldman DE. Degraded sensory coding in a mouse model of Scn2a-related disorder and its rescue by CRISPRa gene activation. bioRxiv [Preprint].

Wang HC, LeMessurier AM, Feldman DE. Tuning instability of non-columnar neurons in the salt-and-pepper whisker map in somatosensory cortex. Nat Commun. 2022 Nov 3;13(1):6611.

LeMessurier AM, Laboy-Juárez KJ, McClain K, Chen S, Nguyen T, Feldman DE. Enrichment drives emergence of functional columns and improves sensory coding in the whisker map in L2/3 of mouse S1. Elife. 2019 Aug 16;8:e46321.

Clancy KB, Schnepel P, Rao AT, Feldman DE. Structure of a single whisker representation in layer 2 of mouse somatosensory cortex. J Neurosci. 2015 Mar 4;35(9):3946-58.