王韵组合作揭示三叉神经痛反复发作的神经免疫
2026年5月28日，北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授课题组与合作者北京大学人民医院冯艺教授团队，在《Science Bulletin》期刊正式在线发表题为“NPY-Y2R driven neuroimmune signaling as a potential therapeutic target for trigeminal neuralgia: clinical and experimental evidence”的研究论文，揭示了神经肽Y（Neuropeptide Y, NPY）及其Y2受体（Y2 receptor, Y2R）介导的神经免疫信号通路是驱动三叉神经痛慢性化和反复发作的重要机制，并提出NPY-Y2R轴可能成为三叉神经痛机制性治疗的新靶点。
三叉神经痛（Trigeminal neuralgia, TN）是一种严重的口面部疼痛疾病，主要表现为反复发作的阵发性、电击样面部剧痛，通常可由咀嚼、说话、刷牙或轻触面部等日常刺激诱发，素有“天下第一痛”之称。该病不仅给患者带来剧烈疼痛体验，也常伴随焦虑、恐惧、睡眠障碍和生活质量下降。虽然目前临床上已有药物、神经阻滞和外科微血管减压术等治疗方式，但部分患者疗效不持久，疼痛容易复发。传统观点多将经典三叉神经痛归因于血管压迫和三叉神经根脱髓鞘，但越来越多的研究提示，三叉神经节作为外周感觉神经元胞体聚集的重要结构，也可能主动参与疼痛信号的维持和放大。因此，阐明三叉神经节内驱动疼痛持续化的关键分子和细胞机制，对于寻找长效治疗策略具有重要意义。
NPY是一种广泛分布于中枢和外周神经系统的神经肽，参与摄食、代谢、应激和痛觉调控等多种生理功能。在生理状态下，NPY在初级感觉神经元中的表达水平较低；而外周神经损伤后，NPY可显著上调。已有研究提示，NPY在疼痛调控中的作用具有受体亚型和病理状态依赖性：其中Y1受体常与镇痛效应相关，而Y2受体在神经损伤后更可能参与疼痛促进过程。本研究围绕“神经损伤后NPY-Y2R信号是否通过神经元与免疫细胞互作参与三叉神经痛的发生和维持”这一科学问题，结合临床样本分析和小鼠机制研究进行了系统探索。
研究团队首先纳入三叉神经痛患者和面肌痉挛对照患者的脑脊液和血浆样本各40例，检测其中的NPY水平，并记录三叉神经痛患者疼痛发作时的疼痛强度评分。结果发现，与对照组相比，三叉神经痛患者脑脊液中的NPY水平显著升高，并且与疼痛强度评分呈正相关；而血浆NPY水平在两组之间无显著差异，也未与疼痛评分存在相关性。这提示脑脊液NPY可能更能反映三叉神经相关局部病变活动，并具有作为三叉神经痛相关疼痛生物标志物的潜力。
在小鼠部分眶下神经切断模型中，研究团队发现，三叉神经损伤后小鼠出现持续性面部机械痛敏和冷痛敏，并伴随焦虑样行为改变。转录组分析显示，神经损伤后三叉神经节中Npy是显著上调的基因之一。进一步的实时定量PCR、免疫荧光和RNAscope原位杂交结果证实，NPY主要在损伤相关的三叉神经节神经元中上调，且在损伤后第14天左右达到高峰。这一时间点与稳定痛敏行为的维持阶段相对应，提示NPY不仅参与急性损伤反应，也可能参与慢性疼痛状态的维持。
为明确NPY发挥促痛作用的受体基础，研究团队对Y1R和Y2R进行了功能区分。结果显示，在三叉神经节局部给予Y1R拮抗剂并不能缓解已形成的面部机械痛敏；相反，局部给予Y2R拮抗剂BIIE0246可以显著逆转的机械痛敏。进一步研究显示，三叉神经节内注射Y2R选择性激动剂NPY3-36后，可在正常小鼠中诱发持续性面部机械痛敏；而Npy2r全身敲除或感觉神经元特异性敲除均可明显减轻神经损伤诱导的痛敏行为。这些结果表明，三叉神经节内NPY主要通过Y2R而非Y1R发挥促痛作用，且感觉神经元中的Y2R信号对于小鼠三叉神经痛的发生和维持具有关键作用。
进一步的机制研究发现，NPY-Y2R信号并非仅直接增强神经元兴奋性，还可通过募集和激活巨噬细胞，形成神经元与免疫细胞之间的“自我强化”反馈环路。组织学和转录组结果显示，Y2R激活后，三叉神经节内出现明显炎症细胞浸润，巨噬细胞相关标志物和炎症通路显著上调。耗竭巨噬细胞后，小鼠已形成的面部机械痛敏得到显著而持久的缓解，提示巨噬细胞可能是NPY-Y2R信号轴介导头面部疼痛的重要下游细胞。
研究进一步表明，被激活的巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）等促炎因子，增强神经元兴奋性并加重神经元应激反应。由此，损伤神经元释放NPY，NPY通过Y2R促进巨噬细胞募集和激活；活化巨噬细胞释放促炎因子，反过来进一步增强神经元兴奋性和疼痛信号输出，从而形成一个神经元-巨噬细胞之间的正反馈环路。该环路可持续放大局部神经炎症和外周敏化，推动三叉神经痛由急性损伤反应转变为慢性、反复发作的疼痛状态。
综上所述，该研究结合临床样本和动物模型，从分子、细胞、行为学和转化医学多个层面揭示了三叉神经节内NPY-Y2R介导的神经免疫互作机制。研究提出，损伤后上调的NPY通过Y2R驱动巨噬细胞参与的正反馈炎症环路，是维持三叉神经痛慢性化的重要机制；脑脊液NPY水平可能作为反映疾病活动和疼痛程度的候选生物标志物；靶向三叉神经节NPY-Y2R信号或其下游巨噬细胞炎症反应，有望为三叉神经痛提供新的机制性、长效干预策略。该研究为理解三叉神经痛为何反复发作提供了新的神经免疫视角，也为未来开发精准镇痛治疗方案提供了重要实验依据。
研究总结图：神经元NPY-Y₂R信号轴驱动神经-免疫互作放大并维持三叉神经痛
北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授和北京大学人民医院冯艺教授为该文章的通讯作者，北京大学人民医院博士生贺子乐（2022级科博）、徐超（2019级科博）、北京大学基础医学院博士后杨启帆为该论文的共同第一作者。该文章得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、科技部国家重点研发计划等项目的资助
参考文献
He ZL, Xu C, Yang QF, Han CZ, Wu T, Xu YQ, Liu YZ, Ni LY, Jia SQ, Zhang TY, Wang Y, Feng Y. NPY-Y2R driven neuroimmune signaling as a potential therapeutic target for trigeminal neuralgia: clinical and experimental evidence. Sci Bull (Beijing). 2026
https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.05.062. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326005906