黄卓课题组在Nature Communications合作在线发表题为“Optical Control of the Cardiac Rhythm with Photoswitchable NaV1.5 Channel Blockers”的研究论文，为心律失常精准光控干预提供新思路。

黄卓课题组合作开发光控NaV1.5通道阻断剂，为心律失常精准干预提供新思路

Na_V1.5电压门控钠通道是维持心肌细胞动作电位起始与传导、保障心脏正常节律活动的关键离子通道，也是抗心律失常药物干预的重要靶点之一。在多种快速性心律失常等病理状态下，Na_V1.5通道功能异常常与心脏电活动紊乱密切相关。临床上，针对钠通道的阻断剂如奎尼丁等虽具有一定抗心律失常作用，但普遍存在选择性不足、脱靶效应明显以及难以实现精准时空调控等局限，因而限制了其临床应用。近年来，光药理学策略因能够借助特定波长光照实现药物活性的可逆调节，为提高离子通道干预的精确性、降低系统性副作用提供了新的研究思路。然而，针对心脏Na_V1.5通道的可逆光控小分子工具仍较为缺乏。因此，开发兼具良好光响应性质、较高靶点选择性与活体应用潜力的Na_V1.5光控分子，对于推动心律失常精准干预研究具有重要意义。

2026年3月10日，北京大学药学院、IDG麦戈文脑科学研究所黄卓课题组在《Nature Communications》合作在线发表题为“Optical Control of the Cardiac Rhythm with Photoswitchable Na_V1.5 Channel Blockers”的研究论文，为心律失常精准光控干预提供新思路。

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研究团队通过将偶氮苯光开关引入奎尼丁分子，构建出一系列奎尼丁衍生物，筛选获得候选分子azo-Q2a，实现了对奎尼丁药理性质的进一步优化，在增强Na_V1.5通道抑制活性、提高选择性的同时赋予其光响应能力。

实验表明azo-Q2a具有良好的可逆光响应特征。在365 nm光照下，分子可由trans构型转变为cis构型；而在480 nm光照下，又可重新回到trans状态。紫外-可见吸收光谱、多轮交替照射实验以及核磁定量结果共同表明，这一构象切换过程具有较好的可逆性和重复性。与此同时，该分子的cis构型在室温下具有较长的热弛豫半衰期，说明其光控状态具有一定稳定性。这些结果说明，azo-Q2a具备作为光药理工具分子的基本条件，能够在不同光照条件下实现较稳定的状态切换。

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▲图1 azo-Q2a的光响应性质

在确认其光化学性质后，研究团队进一步考察了azo-Q2a对Na_V1.5通道的调控作用。全细胞膜片钳结果显示，azo-Q2a在不同光照条件下对Na_V1.5表现出显著不同的抑制能力，在365 nm光照下，其抑制效应明显增强，而在黑暗或480 nm条件下作用较弱。浓度-反应曲线进一步表明，azo-Q2a在365 nm下的IC₅₀显著低于黑暗条件，提示其在cis状态下具有更高活性。相比之下，原型药物奎尼丁在不同光照条件下则没有明显差异。更重要的是，在多轮365/480 nm交替照射中，Na_V1.5电流可随光照条件反复变化，说明azo-Q2a能够实现对Na_V1.5的可逆光控，而不仅仅是一次性的通道阻断。

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▲图2 azo-Q2a光控抑制Na_V1.5通道

为了评估这一光控作用是否具有较好的靶点选择性，研究团队进一步比较了azo-Q2a对多种心脏相关离子通道的影响。结果显示，在所检测的Na_V1.5、K_V4.3、K_ir2.1、hERG和Ca_V1.2中，azo-Q2a最显著的光控效应集中体现在Na_V1.5上，而对其他通道的影响相对有限。这说明该分子并不是对所有心脏离子通道都产生普遍性光响应，而是表现出较强的NaV1.5选择性。进一步在原代大鼠心室肌细胞中的实验也得到了类似结果，azo-Q2a能够在真实心肌细胞环境中可逆调控Na⁺电流，而对K⁺电流影响较小。换言之，这一分子的光控效应不仅存在于异源表达系统中，也能够延伸到原代心肌细胞，说明其具有更接近生理情境的应用潜力。

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▲图3 azo-Q2a在心肌细胞中的光控作用

在此基础上，研究团队进一步借助结构生物学手段解释其分子机制。冷冻电镜结构显示，cis-azo-Q2a结合于Na_V1.5通道中央腔体、位于离子选择性滤过器下方，并与来自不同重复结构域的多个关键氨基酸残基形成相互作用。结构比较表明，虽然azo-Q2a与奎尼丁总体结合区域接近，但二者在中央腔体中的具体结合姿态并不相同。进一步的突变实验显示，V405和F1760等关键位点的改变会明显削弱azo-Q2a的阻断作用，支持了结构分析所揭示的结合模式。

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▲图4 azo-Q2a作用于Na_V1.5的结构机制

最后，研究团队在斑马鱼幼鱼模型中验证了azo-Q2a的活体功能。结果表明，在正常条件下，azo-Q2a在365 nm光照后能够显著降低斑马鱼心率，而在随后给予480 nm照射后，这一效应又可以被逆转。相比之下，奎尼丁组并未表现出类似的光依赖性变化。这说明azo-Q2a不仅能够在细胞水平上实现Na_V1.5的可逆调控，还能够进一步在活体水平上实现对心脏节律的光学调节，显示出其作为新型光控抗心律失常工具分子的潜力。

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▲图5 azo-Q2a在斑马鱼中实现光控心率调节

总体来看，该研究从光化学特性、通道电生理、靶点选择性、结构机制到活体功能验证，系统证明了azo-Q2a是一种能够对Na_V1.5进行可逆、选择性光控的小分子阻断剂。该工作为将光药理学策略引入心律失常精准干预提供了新的实验依据，也为开发时空分辨率更高、脱靶效应更低的离子通道调控药物开辟了新方向。

深圳医学科学院颜宁教授、重庆医科大学附属第一医院田鑫研究员、北京大学药学院黎后华研究员为论文共同通讯作者；北京大学药学院硕士刘诗琪（现浙江大学良渚实验室博士研究生）、北京大学药学院博士研究生关伟强、清华大学生命科学学院李张强助理研究员和北京大学药学院硕士研究生王崴为该论文共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、宁波市科技计划项目、河北省教育厅科学研究项目等项目支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70305-6