多巴胺D1受体是参与药物奖赏和成瘾的关键分子，磷酸化是其重要的的一种翻译后修饰形式。过去十余年间，人们发现多种蛋白激酶如GRKs，PKA和PKC等均可以发挥对D1受体的磷酸化作用，并且由这些蛋白激酶介导的磷酸化无一例外不引起受体的失敏或内吞，最终导致受体功能的下调。那么，是否有磷酸化作用可以引起D1受体功能的上调呢？

     王韵课题组的研究发现，急性可卡因暴露可引起大鼠纹状体蛋白激酶PKD1活性升高，如果敲减PKD1表达，则可以降低可卡因诱导的高运动活性。其机制与PKD1直接磷酸化D1受体421位氨基酸，并且促进D1受体的膜定位，增强下游ERK通路的激活有关。根据上述研究结果，其课题组进一步构建了Tat-S421干扰肽，对大鼠背侧纹状体注射该干扰肽，可显著抑制可卡因诱导的高运动活性，如果将其注射到大鼠海马或伏隔核壳部，还可以抑制可卡因诱导的条件性位置偏爱的形成，而不影响大鼠的学习记忆能力。并且，在伏隔核壳部注射Tat-S421肽自身并不能形成CPP，提示Tat-S421减轻可卡因成瘾的作用并非依赖于其毒品“替代”作用。这些研究提示，靶向D1受体的421位氨基酸可能是治疗药物成瘾或其他与多巴胺失衡相关疾病的一种新策略。

Wang N, Su P, Zhang Y, Lu J, Xing B, Kang K, Li W, Wang Y. Protein Kinase D1-Dependent Phosphorylation of Dopamine D1 Receptor Regulates Cocaine-Induced Behavioral Responses.Neuropsychopharmacology. 2013 Dec 23. doi: 10.1038/npp.2013.341. [Epub ahead of print]