方方课题组在Cerebral Cortex上合作发表文章

描绘大脑白质从出生到8岁的差异化发育

       人类大脑白质在婴儿和儿童阶段经历了急剧的微观结构变化，包括轴突的发育和髓鞘化过程。白质的发育为记忆、注意、智力、语言、运动学习、音乐熟练度、认知控制等功能形成提供神经环路基础。白质的发育异常与精神分裂、抑郁症、双向情感障碍、孤独症、注意力缺陷多动障碍等神经精神疾病联系紧密。因此，描绘正常白质微观结构的发育过程不仅可以揭示不同神经环路的形成过程，也可作为参照系用于探测神经精神疾病患者大脑白质的异常发育。

　　弥散张量成像（DTI）已经被广泛用于量化白质的微观结构。水分子在沿着白质纤维束方向弥散更加容易，而在垂直于纤维束方向弥散受阻。弥散张量成像即通过张量模型测量白质纤维束周边水分子的弥散特性。分数各向异性（FA）,径向弥散度（RD）,轴向弥散度（AD）和平均弥散度（MD）等源自DTI的指标对白质发育期间微观结构的变化敏感。FA范围从0到1，被用于量化弥散张量的形状。RD和AD分别代表垂直和平行于弥散张量的弥散度，与髓鞘化和轴突生长联系紧密。MD量化弥散张量的大小，会随着大脑发育而减小。白质的微观结构变化，包括轴突生长，轴突聚集和纤维髓鞘化，可以由这四个DTI指标反映（图1）。

图1，轴突生长，轴突聚集和纤维髓鞘化导致DTI指标FA,MD,RD和AD的变化。

　　以往研究由于缺乏足够多的被试覆盖从出生到儿童早期这个关键的发育时间段，使得研究发现的发育规律深受选取的时间段和被试数量不足影响。本研究收集了118位0到8岁典型发育儿童的DTI数据，在被试数量与覆盖关键发育阶段方面均弥补以往研究不足。图2列举了从出生2个月到出生95个月儿童大脑的DTI指标图像的变化。在这个时期大脑容量增大，白质FA增大，白质MD和RD下降。

图2，纤维朝向编码颜色图（OEC）与FA,MD,RD和AD从2月到95月的发育变化过程。

　　为了量化不同被试的白质特性，我们将不同被试的FA像对齐到白质图谱JHU ICBM-DTI-81 (Mori et al. 2008)，并通过基于白质束的空间统计技术（TBSS）提取白质主干（图3A）。白质根据功能的不同，可以分为连合束（commissural tract，连接两侧大脑半球），脑干束（brainstem tract,连接脑干和小脑），联络束（association tract,连接不同大脑皮层），边缘束（limbic tract，连接边缘系统）和投射束（projection tract，连接脊髓和大脑）（图3B）(Wakana et al.， 2004）。随后，将图谱的白质束标记转移到生成的白质主干（图3C）。

图3，将所有被试的FA像对齐到模板，提取白质主干（A），再通过图谱将白质分割成不同的白质束 (B & C)。

　　为了找到描绘0到8岁白质发育的最优模型，我们将五个备选模型：线性，对数，指数，泊松和二次多项式模型分别对118位被试的全脑FA，MD，RD和AD进行拟合（图4）。结果发现指数模型对四种DTI指标的拟合度都为五种模型中最高（均大于76.8%）。并且AIC分析发现指数模型为最优模型的概率大于99%。本研究随后即采用指数模型描述白质发育。

图4，五种模型对全脑FA，MD，RD和AD的拟合。

　　在确定了发育的模型后，我们对全脑五个白质束集及其白质束分别进行指数函数拟合。图5展示了所有白质束从0到8岁的发育过程，及其指数函数拟合效果。白质FA随着年龄增大而非线性地增大，而RD,MD和大部分白质束的AD随着年龄增大而非线性地减小。

图5，不同白质束的FA（A）随着年龄上升，MD(B),RD(C)和AD(D)随着年龄下降。其变化满足指数型函数。不同白质束发育的速度有差异。

　　更进一步地，为了区分不同白质束成熟的快慢，我们选取从0岁到8岁FA增长幅度的2/3和8/9两个时间点，将整个发育过程分割为三个阶段:快速、中速和慢速阶段。图6展示了五个白质束代表和全脑白质束平均的三阶段差异。连合束成熟得更早，故其快速发育阶段相对其他白质束更短，慢速发育阶段相对其他白质束更长。联络束与认知关系紧密，成熟得更晚，故其快速发育阶段相对结束得更晚，慢速发育阶段相对开始得更晚。

图6，白质束发育的三个阶段：快速，中速和慢速阶段。

　　0到8岁儿童白质的发育过程可由指数模型f(x)=a·e-bx+c的参数进行量化。以FA为例，参数a的绝对值大小正比发育幅度的大小f(x)-f(0)= a·（e-bx-1）;参数b的大小调节白质成熟的快慢，即反比于达到相同成熟程度f(x)需要的时间x，有bx=-log((f(x)-c)/a);参数c为常量，c增大表现为发育曲线上移（图7）。

图7，指数函数f(x)=a·e-bx+c的三个参数a,b,c分别调控发育的幅度，成熟的快慢和发育后的成熟程度。

　　以FA为例，对所有白质束进行三阶段分割和发育曲线参数化后发现，相对于全脑白质平均，连合束发育得更早，其快速阶段更短，慢速阶段更长，发育幅度显著更大，成熟显著更早，而基线发育水平显著更高；而联络束发育更晚，其快速阶段相对于全脑白质结束更晚，慢速发育开始得也更晚，发育幅度显著更小，成熟显著更晚，基线发育水平显著更低（图8）。从图8的发育参数可以得出两个发育规律：1，白质发育从后到前。例如，胼胝体压部（SCC），后侧内囊（PIC）和后侧放射冠（PCR）分别成熟早于胼胝体膝部（GCC），前侧内囊（AIC）和前侧放射冠（ACR）；2，白质发育由内而外。例如，主要分布在靠近大脑中心的连合束发育早于主要分布于大脑外周的联络束。与初级感觉相关的白质束，如连接左右半球初级视觉皮层的SCC发育早于连接与高级认知关系更紧密的前额叶的SLF和SFOF。

图8，白质发育可分为快速，中速和慢速三个阶段。不同白质束三个阶段的时长不同。白质束发育过程可以被指数函数f(x)=a·e-bx+c的三个参数a,b和c量化。a的绝对值反映发育的幅度。b反映白质束成熟时间点的早晚。c反映白质束发育后的成熟程度。

　　只有当正常被定义，异常才可被定义。本研究构建了典型儿童从0到8岁的发育轨迹，这能帮助我们尽可能早地检测到偏离正常发育的异常发育，使得早期干预治疗成为可能。对比31位2到7岁自闭症儿童的白质，我们发现在连合束，边缘束和全脑平均中，自闭症儿童白质的残差方差更大，这可能是自闭症儿童行为变异更大的神经基础(Humphreys et al.2007; Turner and Stone 2007)。

图9。在连合束，边缘束和全脑白质平均中，自闭症儿童（黑色）的残差方差显著大于典型发育儿童（红色）。

　　方方教授课题组成员、北大-清华生命科学联合中心已毕业博士生余亲林和首都医科大学北京儿童医院彭芸教授为论文的共同第一作者。方方教授和黄浩教授为本文共同通讯作者。该研究由美国国立卫生研究院、国家自然科学基金委、国家科技部和北京大学-清华大学生命科学联合中心资助完成。

论文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhz268

参考文献：

Mori S, Oishi K, Jiang H, Jiang L, Li X, Akhter K, Hua K, Faria AV, Mahmood A, Woods R. 2008. Stereotaxic white matter atlas based on diffusion tensor imaging in an ICBM template.Neuroimage. 40:570–582.

Wakana S, Jiang H, Nagae-Poetscher LM, Van Zijl PC, Mori S. 2004. Fiber tract–based atlas of human white matter anatomy. Radiology. 230:77–87.

Humphreys K, Minshew N, Leonard GL, Behrmann M. 2007. A fine-grained analysis of facial expression processing in high-functioning adults with autism. Neuropsychologia. 45:685–695.

Turner LM, Stone WL. 2007. Variability in outcome for children with an ASD diagnosis at age 2. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 48:793–802.