周专实验室Nature communications报道清醒动物大脑神经系统研究揭示可卡因成瘾的机理

   2023年3月21日，北京大学未来技术学院、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心周专团队，在《Nature communications》发表了题为“Cocaine induces locomotor sensitization through a dopamine-dependent VTA-mPFC-FrA cortico-cortical pathway in male mice”的研究论文。该研究揭示了前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）所属的额叶联结皮层（Frontal association cortex， FrA）脑区新功能和新神经通路腹内侧前额叶皮层-额叶联结皮层（vmPFC-FrA）调控可卡因敏化行为。

　　在哺乳动物中，位于额叶前端的PFC与学习记忆、认知决策、药物成瘾和情绪控制等多种功能相关，基于其复杂的局部微环路和广泛的长距离输入输出连接，PFC 在中枢神经系统的高级功能中处于顶端地位。PFC脑区接收中脑多巴胺神经元长距离投射神经所分泌的神经递质多巴胺（DA），通过拥有DA受体的神经元调控其功能，因而是成瘾药物例如可卡因的直接作用脑区之一。近十年来的动物及成瘾患者研究证实，PFC能直接调控成瘾的可卡因渴求行为。由于世界范围（特别是北美，也包括中国）的可卡因药物滥用构成重大社会灾难，各国投入资金和科研力量进行了大量有关可卡因药物成瘾机理的研究。PFC作为一个综合多个上游脑区信息输入的中枢，其多个子脑区内部的信息处理和整合、对不同下游脑区的信息分发异常复杂。因此，研究可卡因如何作用于PFC并影响其信息处理和输出过程对理解药物依赖的形成和神经环路的信息处理机制至关重要。但长期以来缺乏在清醒哺乳动物记录神经元网络和作用于PFC神经网络的微弱多巴胺分泌信号的手段，从而制约了成瘾行为的多巴胺信号通路及其机理研究。

　　周专1993年在美国华盛顿大学发明高灵敏电化学微电极ProCFE，用于检测初级培养神经细胞的刺激-分泌偶联诱导的“量子化”分泌的神经递质（DA或 NE），被华盛顿大学转让美国Axon Instruments商品化。2000-2013年，周专室改进ProCFE，研制成用于活体大脑（in vivo）及鲜活神经（中枢、外周）组织的新D1和D2受体的vmPFC神经元D1和D2受体的vmPFC神经元新型pCFE电极。

　　本文应用两项活体生理记录技术（双光子显微镜对清醒小鼠PFC2/3层神经元网络成像， pCFE记录小鼠PFC的DA分泌）研究FrA神经网络（同时、长时程记录众多神经元），发现急性注射可卡因抑制FrA第II/III层兴奋性神经元。化学遗传学操控网络神经元能调控可卡因诱导的运动敏化行为。以上技术再结合遗传学、药物颅内注射等一系列技术，鉴定了调控可卡因敏化行为的通路(vmPFC-FrA: DA分泌，DA转运体DAT, D1/D2受体神经元)。

　　综上，周专实验室1993年以来积累的在清醒哺乳动物高级神经中枢PFC脑区的神经通路研究，以及可卡因靶向多巴胺信号通路的研究成果，对可卡因药物成瘾发生机制的基础和转化医学研究做出了贡献。

　　北京大学、北大-清华生命科学联合中心博士后王伦、前沿交叉学院博士生高敏和北京大学未来技术学院博士生王庆龙为本文共同第一作者。周专教授与北大-清华生命科学联合中心王昌河教授、祝飞鹏博士为本文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、膜生物学国家重点实验室、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心的经费支持。

　　原文链接：

　　DOI:10.1038/s41467-023-37045-3