黄卓课题组eLife揭示奎尼丁治疗KCNT1相关癫痫新机制，提出干扰钠钾通道相互作用治疗癫痫新策略

　　KCNT1基因突变是导致婴幼儿难治性癫痫的重要因素，其编码的Slack通道功能增强可导致婴儿癫痫伴移行性局灶（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）、常染色体显性或散发性睡眠相关的高运动性癫痫（autosomal dominant or sporadic sleep-related hypermotor epilepsy，ADSHE）等。

　　临床上，奎尼丁被广泛用于治疗KCNT1相关癫痫，通过阻断KCNT1编码的Slack通道发挥药效^1,2。临床上治疗癫痫的奎尼丁脑脊液浓度为0.05～5.5 μM^3,4，然而，奎尼丁在体外抑制Slack通道电流的IC₅₀约为80~125 μM^5,6。体内外药物的浓度差异说明奎尼丁治疗KCNT1突变导致癫痫的药理学机制仍不清楚，Slack通道作为单一药物治疗靶点的传统观点需要重新评估。

　　2023年5月31日，北京大学药学院、IDG麦戈文脑科学研究所黄卓团队，在《eLife》期刊在线发表了题为“Coupling of Slack and Nav1.6 sensitizes Slack to quinidine blockade and guides anti-seizure strategy development”的研究成果，发现电压门控钠离子通道Nav1.6和钠离子激活的钾离子通道Slack之间的功能和物理耦连，两通道耦连显著增强了Slack对奎尼丁阻断的敏感性（IC₅₀从85.13 μΜ至0.87 μΜ）。在此基础上，研究者开发了干扰通道相互作用的策略来治疗Slack突变相关癫痫。

　　黄卓课题组发现，Slack通道和Nav1.6通道共定位于神经元轴突起始段，两通道在小鼠脑组织和体外活细胞中都发生物理相互作用。Nav1.6通道的表达显著增加Slack通道对奎尼丁阻断的敏感性（图1）。使用河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）阻断Nav1.6介导的钠离子内流，可以部分消除Nav1.6介导的增敏效应，说明奎尼丁敏感性增加依赖于Nav1.6钠电流。Slack通道和Nav1.6通道之间的相互作用是这种增敏效应的前提，通过Slack通道C末端和Nav1.6通道N、C末端的物理相互作用来介导（图2）。

　　图1：Nav1.6增加Slack对奎尼丁阻断敏感性示意图

　　此外，研究者基于Slack通道和Nav1.6通道的相互作用开发了新的癫痫治疗策略。在病毒介导过表达癫痫相关Slack突变体的小鼠中，进一步用病毒介导过表达Slack通道C末端，来干扰Slack突变和Nav1.6相互作用，从而降低Slack电流幅值，可以保护小鼠抵抗Slack突变引起的癫痫发作（图2）。

　　图2：干扰Slack-Nav1.6相互作用和奎尼丁阻断Slack治疗癫痫的模式图

　　总之，这项研究通过揭示Nav1.6通道与Slack通道之间的功能耦连和物理耦连，为我们重新评估Slack通道作为癫痫治疗单一靶点的传统观点提供了新的视角，并为开发基于通道相互作用的新型抗癫痫治疗策略提供了理论指导。

　　本文共同第一作者为袁田、王一帆和金雨晨，其他作者为徐帅、张恒（浙江大学）、陈倩和李娜等，通讯作者为黄卓研究员。地址为北京大学药学院分子与细胞药理学系，北大IDG麦戈文脑科学研究所。

  原文链接：https://elifesciences.org/reviewed-preprints/87559