岳伟华课题组在《Psychiatry and Clinical Neurosciences 》发表题为“Therapeutic Outcomes Wide Association Scan of different antipsychotics in patients with schizophrenia: randomized clinical trials and multi-ancestry validation”的研究论文，比较不同种类抗精神病药物急性期的多方面治疗结局，并提出临床推荐，有助于临床医生找到最佳治疗药物。

　　岳伟华课题组PCN报道抗精神病药物的全治疗结局关联扫描：随机对照研究及多种族验证

　　精神分裂症 (Schizophrenia, SCZ) 是一种复杂的精神障碍，具有高患病率、致残率、死亡率和沉重的疾病负担1。抗精神病药物 (Antipsychotic drugs, APDs) 是SCZ临床治疗的一线方案，然而不同种类APDs治疗结局差异显著，临床上常根据医生的经验，以“试错法”进行药物选择，给患者造成了不必要的负担。

　　APDs不耐受是临床换药最主要的原因，疗效不佳排在第二位²。即使大量的临床试验提供了证据支持，但是因为没有同时比较不同种类APDs的多项治疗结局，相关的临床证据仍然缺乏。尽管网状荟萃分析可以间接比较不同抗精神病药物的治疗结局，但由于其异质性，结论有限。因此，同时评价不同种类APDs多方面治疗结局是必要的。

　　2023年5月21日，北京大学第六医院、IDG麦戈文脑科学研究所岳伟华课题组，在《Psychiatry and Clinical Neurosciences》发表了题为“Therapeutic Outcomes Wide Association Scan of different antipsychotics in patients with schizophrenia: randomized clinical trials and multi-ancestry validation”的研究论文。该研究比较了不同种类抗精神病药物急性期的多方面治疗结局，并据此提出了临床推荐，有助于临床医生为精神分裂症患者找到最佳治疗药物。

　　课题组旨在通过一项为期6周、多中心、头对头、随机对照临床试验 (Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium, CAPOC) 中确定不同APDs治疗结局的差异，全面评估了7种APDs (包括第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物) 的疗效、安全性和耐受性。此外，遗传因素在治疗结果中起着关键作用，作者同时检测了APDs治疗结局与多基因风险评分 (Polygenic risk scores, PRS) 之间的关系 (包括SCZ、2型糖尿病、中风、冠状动脉疾病、心律失常和乳腺癌)。

　　为了解决上述问题，岳伟华课题组提出了一种方法：全治疗结局关联扫描 (Therapeutic Outcomes Wide Association Scan, TOWAS) 来全面评价不同APDs之间治疗结局的差异。TOWAS方法源于全表型关联扫描 (Phenome-Wide Association Scan, PheWAS)。作者将APDs种类、PRS和治疗结局作为输入，以确定不同APDs之间治疗结局的差异。除了在既往大规模荟萃分析中已经比较过的疗效、体重增加 (Antipsychotic-induced weight gain, AIWG)、锥体外系副反应(Extrapyramidal syndrome, EPS)、高泌乳素血症 (Hyperprolactinemia, HPRL)、QTc间期延长和镇静外，还检测了肝肾功能、血常规、血脂和血糖水平的差异以及其他多种治疗结局。并在独立样本中进行了验证。(图 1)

　　图1. TOWAS流程图

　　TOWAS在三个独立队列中进行，APDs类型和PRSs为因变量，治疗结局为自变量，CAPOC队列为发现队列，验证队列包含5个独立样本，CATIE队列为多种族验证队列。

　　发现队列 (CAPOC队列) 共纳入3030例患者，被随机分配到6个治疗组中 (利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、第一代抗精神病药物 (进一步随机分配到氟哌啶醇组或奋乃静组))；验证队列共纳入1395例患者，多种族验证队列 (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness in Schizophrenia, CATIE队列) 共纳入766例患者。

　　在发现队列中，7种APDs的疗效差异无统计学意义。奥氮平出现AIWG (OR = 2.21 ~ 2.86)、肝功能异常 (OR = 1.75 ~ 2.33) 、嗜睡 (OR = 1.76 ~ 2.86)、脂质功能障碍 (OR = 2.04 ~ 2.12) 的风险高于其他APDs，出现EPS的风险低于其他APDs (OR = 0.14 ~ 0.45)。利培酮出现HPRL (OR = 12.45 ~ 20.53) 风险高于其他APDs。喹硫平出现HPRL (OR = 0.09 ~ 0.11)、EPS (OR = 0.15 ~ 0.43) 风险低于其他APDs，出现嗜睡 (OR = 1.73)、心血管事件 (OR = 2.09 ~ 2.87)、脂质功能障碍 (OR = 1.69) 风险高于其他APDs。阿立哌唑出现AIWG (OR = 0.44)、HPRL (OR= 0.09 ~ 0.14)、嗜睡 (OR = 0.33 ~ 0.47) 风险于低于其他APDs。齐拉西酮AIWG (OR = 0.27 ~ 0.46)、肝功能异常 (OR = 0.38 ~ 0.41)、脂质功能障碍 (OR = 0.41 ~ 0.55)的风险低于其他APDs，恶心 (OR = 3.08 ~ 3.91) 的风险高于其他APDs，QT间期改变大于其他APDs (beta = 3.11 ~ 3.22)。氟哌啶醇出现HPRL (OR = 5.45 ~ 9.44)、EPS (OR = 3.66 ~ 6.46)、唾液增加 (OR = 3.50 ~ 3.68) 的风险高于其他APDs。奋乃静发生EPS (OR = 1.89 ~ 2.54) 的风险高于其他APDs。(图 2) 在喹硫平亚组中，中风的PRS得分与喹硫平所致的AIWG呈正相关。

　　图2. 发现队列中TOWAS结果

　　在验证队列和多种族验证队列中，不同种类APDs的疗效差异也无统计学意义。在验证队列中，奥氮平的肝功能异常高风险 (OR = 2.63, P = 5.70×10−5)、阿立哌唑的HPRL低风险 (OR = 0.15, P = 2.22×10−6) 得到了验证。在多种族验证队列中，奥氮平的AIWG 高风险(beta = 2.54, P = 5.17×10−6)、利培酮的HPRL高风险 (OR = 6.30, P = 1.25×10−17) 得到了验证。(图 3)

　　图3. 验证结果的森林图

　　这项研究是目前APDs治疗精神分裂症最大的头对头随机对照试验，作者应用TOWAS方法来评估不同APDs多方面治疗结局的差异 (包括症状改善、AIWG、生命体征变化、血常规、肝功能、肾功能、血脂水平、血糖、HPRL、心电图指标、EPS等治疗结局)。同时还在独立队列和多种族队列中进行了验证。研究结果不仅证实了既往大规模荟萃分析的结果 (如奥氮平的AIWG高风险、利培酮的HPRL高风险、阿立哌唑的HPRL低风险等) ^{3, 4}，也发现了一些新的结果 (如奥氮平的肝功能异常高风险)。在临床上，有众多的APDs可供选择，这项研究的发现可以为临床个体化治疗提供证据，平衡APDs的不良反应和疗效，为患者制定最佳药物方案，同时也提示未来的精准医疗应该要更关注APDs个性化不良反应的差异。但这项研究主要评估了不同种类APDs的急性期治疗结局，且缺乏部分APDs的信息，未来需要更大样本、更多种类药物治疗、更长时间随访的研究来为临床提供证据支持。

　　本文共同第一作者为卢喆，其他作者为张于亚楠、孙瑶瑶、廖云丹等，通讯作者为岳伟华教授。地址为北京大学第六医院(精神卫生研究所)，北大IDG麦戈文脑科学研究所等。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/14401819