岳伟华课题组在《JAMA Network Open》发表了题为“Multigenetic pharmacogenomics-guided treatment vs treatment as usual among hospitalized men with schizophrenia: a randomized clinical trial”的研究论文。该研究经随机对照试验发现，MPGT选药策略的疗效优于医生依临床经验选药的常规治疗方案，提示MPGT检测有望作为指导SCZ药物治疗的有效工具。

　　岳伟华课题组JAMA Network Open报道多基因药物基因组指导治疗与常规抗精神病药治疗的随机对照研究

　　精神分裂症(Schizophrenia, SCZ)是一种复杂的多基因疾病，表现为多种精神心理过程紊乱。全球约2400万人患SCZ，患病率、致残率和死亡率高，疾病负担沉重1。抗精神病药(Antipsychotic drugs, APDs)是临床实践中治疗SCZ一线药物，但因患者对APDs治疗反应个体差异显著，临床上常以“经验化”或“试错法”进行药物种类选择和适宜剂量滴定，可能造成治疗延误、降低患者依从性；亟需可靠的疗效和不良反应预测指标指导个体化治疗2。

　　近年来，药物基因组学(Pharmacogenomics, PGx)被广泛应用于指导药物治疗，并取得令人振奋的进展。PGx主要研究基因和遗传变异在个体治疗反应中的作用，可为临床用药选择和剂量调整提供重要信息。多项随机对照研究发现，多基因药物基因组指导治疗(Multigenetic pharmacogenomics-guided treatment, MPGT)可提高抗抑郁药疗效，但MPGT在SCZ的应用仍缺乏充足证据3-6。

　　北京大学第六医院、IDG麦戈文脑科学研究所岳伟华课题组，于2023年10月2日在《JAMA Network Open》发表了题为“Multigenetic pharmacogenomics-guided treatment vs treatment as usual among hospitalized men with schizophrenia: a randomized clinical trial”的研究论文。该研究经随机对照试验发现，MPGT选药策略的疗效优于医生依临床经验选药的常规治疗(Treatment-as-usual, TAU)方案，提示MPGT检测有望作为指导SCZ药物治疗的有效工具。

　　该研究是一项为期12周、双中心、双盲、平行、随机、对照研究。MPGT策略是基于公开数据库和课题组前期研究所发现汉族人APDs疗效个体差异易感基因(Yu et al., Lancet Psychiatry 2018)7，纳入11个候选药物基因26个遗传多态位点建立MPGT方案(已获临床检测资质试剂盒)，根据检测结果为患者提供药物选择信息。该研究共纳入210名男性住院精神分裂症患者，按照1:1比例随机分为MPGT组和TAU组，MPGT组患者根据PGx检测结果选择药物，TAU组患者则由临床医生根据临床经验选择药物。两组均进行为期共12周随访(图1)。主要结局指标为6周末阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)减分率。

　　图1 研究流程

　　研究结果发现，MPGT组从基线到第 6 周末PANSS 减分率显著高于TAU组[最小二乘法均差LSMD (95%CI), 9.2 (4.4-14.1), P < 0.001]；基线到第2周末[LSMD (95%CI), 11.3 (6.1-16.5), P < 0.001]和第12周末[LSMD (95%CI) 7.4 (3.0-11.8), P = 0.001]的PANSS减分率与6周末相似(图2，图3A)；提示MPGT显著提高了精神分裂症患者治疗效果。

　　图2 各随访时间点 PANSS 评分结果

　　亚组分析发现，MPGT组中首发与复发患者疗效差异无统计学意义，提示MPGT可能对首发和复发患者均有效(图3B)。根据PGx检测结果，在TAU组97例患者中，49.5%患者所用药物并非最佳选择，其在第6周末PANSS减分率显著低于其他患者[55.4% vs. 65.5%，均差SD(95%CI), 10.1(2.8-17.4), P = 0.008)(图3C)。提示从PGx角度看，临床医生较难仅凭经验为患者选择最佳治疗方案，若能在治疗起始阶段即为医生提供PGx信息则有望为患者精准治疗带来益处。

　　图3 治疗结果的组间差异和亚组分析结果

　　鉴于该研究临床意义，Genomeweb 网站于10月9日发表了“Multigene PGx testing improves outcomes for schizophrenia patients, randomized study shows”的专题新闻报道，高度评价PGx 指导APDs治疗显著改善SCZ临床疗效，提示MPGT检测可作为指导SCZ治疗的有效工具。并获JAMA Network Open编辑有关MPGT真实世界研究的最新约稿。

　　该研究获国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。课题组主要从事常见精神障碍的遗传易感性和药物基因组学研究，近年来在Nature Genetics (2019, 2011), Lancet Psychiatry (2018), Cell Discovery (2021), Military Medical Research (2023), Psychiatry Clin Neurosci (2023), Molecular Psychiatry (2017), Biological Psychiatry (2023), Psychiatr Res (2023a,b,2022)等发表了系列论著。

　　本文共同第一作者为北大六院康哲维和贵州二院覃颖主任，通讯作者为岳伟华教授。地址为北京大学第六医院、北大IDG麦戈文脑科学研究所。

　　参考文献

　　1. Owen MJ, Sawa A, Mortensen PB. Schizophrenia. Lancet. 2016; 388: 86-97.

　　2. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353 (12):1209-1223.

　　3. Murphy LE, Fonseka TM, Bousman CA, Müller DJ. Gene-drug pairings for antidepressants and antipsychotics: level of evidence and clinical application. Mol Psychiatry. 2022;27(1):593-605.

　　4. Papastergiou J, Quilty LC, Li W, et al. Pharmacogenomics guided versus standard antidepressant treatment in a community pharmacy setting: a randomized controlled trial. Clin Transl Sci. 2021;14(4):1359-1368.

　　5. Bousman CA, Hopwood M. Commercial pharmacogenetic-based decision-support tools in psychiatry. Lancet Psychiatry. 2016;3(6):585-590.

　　6. Samara MT, Leucht C, Leeflang MM, et al. Early improvement as a predictor of later response to antipsychotics in schizophrenia: a diagnostic test review. Am J Psychiatry. 2015;172(7):617-629.

　　7. Yu H, Yan H, Wang L, et al; Five novel loci associated with antipsychotic treatment response in patients with schizophrenia: a genome-wide association study. Lancet Psychiatry 2018;5(4):327-338.

　　原文链接

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37801319/

　　Genomeweb网站专题新闻评述链接

　　https://www.genomeweb.com/neurological-psychological-disorders/multigene-pgx-testing-improves-outcomes-schizophrenia-patients