王韵课题组与合作者发现编码支架蛋白FRMD5的基因为孤独症的新候选基因

　　2024年1月16日，北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵课题组与合作者北京大学基础医学院张宏权教授课题组，在《Molecular Psychiatry》期刊发表题为“Deficiency of FRMD5 results in neurodevelopmental dysfunction and autistic-like behavior in mice”的研究论文，揭示编码支架蛋白FRMD5的基因为孤独症新的候选基因。

　　孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），又被称为孤独症，是一组对发病于婴幼儿时期，以社会功能和（或）交流障碍、兴趣狭隘和行为刻板为核心症状的神经发育障碍性疾病的总称。目前认为ASD是遗传因素主导并受到环境因素影响的一类疾病。ASD患者通常同时患有一种或多种合并症，包括智力障碍、癫痫、感觉/运动异常、注意力不足和多动障碍等。这种表型异质性也反映在孤独症的遗传异质性中。支架蛋白编码基因在ASD发病相关基因中占据重要地位，如被广泛证实的SHANK支架蛋白超家族Shank1、Shank2和shank3基因等。但这些基因相关的变异对临床患者的可解释性不足1%，且动物表型有很大的异质性，亟待在支架蛋白方向上的继续研究和突破。

　　已有研究表明，FRMD5很可能作为一个支架蛋白发挥作用。课题组通过检索罕见病临床表型和基因组变异数据库DECIPHER和ClinVar，收集到3名ASD患者和4名神经发育异常患者的信息，这些患者存在FRMD5单核苷酸错义突变或FRMD5基因的大片段缺失，提示FRMD5很可能在神经系统发挥重要作用，并参与ASD的病理过程。

　　课题合作者北京大学基础医学院张宏权教授课题组，在2012年首次克隆了Frmd5基因(Wang et al., 2012)，并在后续构建了Frmd5全身基因敲除小鼠。在与王韵教授课题组的合作研究中发现，Frmd5缺失小鼠表现出学习记忆能力和社交功能受损，重复刻板行为增加等孤独症样表型。在大脑的多个脑区可检测到FRMD5的广泛表达，其中海马尤其是DG区和下丘脑等表达水平相对较高，且在胚胎发育早期存在表达高峰。Frmd5缺失引起小鼠海马神经元的树突分支复杂程度下降和树突棘成熟度降低，海马齿状回静息膜电位和输入阻抗增加，突触传递减弱和自发兴奋性增强。TMT标记定量蛋白组学检测发现，多个突触功能相关蛋白质含量异常，如ASD风险基因编码相关蛋白CEP290升高，CAMK2A、SHANK1和SHANK3下降；突触功能相关蛋白CAMK4和ACTN1下降，NR2A升高等。

　　综上所述，该研究基于临床数据库的挖掘，利用Frmd5基因敲除小鼠，采用多种技术手段从分子、形态、突触功能和行为学等多层面揭示了Frmd5缺失可以导致ASD样的神经元形态异常、突触功能紊乱和行为学改变，其可能机制与影响突触相关蛋白精确定位有关（见研究总结图）。该研究提出FRMD5为一种新的孤独症候选基因，为今后ASD药物开发提供了依据，也为ASD患者的个性化精准治疗提供了新思路。

　　
研究总结图：抑癌蛋白FRMD5参与神经发育，Frmd5全身敲除小鼠具孤独症样病理改变

　　北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授及北京大学基础医学院、北京大学国际癌症研究院张宏权教授为该文章的通讯作者，北京大学基础医学院博士生吕天节（2014级直博）、马集（2014级直博）、张希寅（2016级基础八年制）、谢国光（2013级基础八年制）、刘程（2016级直博）和杜娟（2012级直博）为该论文的共同第一作者。该文章得到了科技部重大项目计划和国家自然科学基金的资助。

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