王韵课题组Cell Reports系统揭示表观调控因子CDYL在人类大脑皮层发育中的关键作用

  2024年10月7日，北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵课题组在《Cell Reports》杂志上发表了一篇题为《The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin》的研究论文。该研究通过分子生物学、生物化学、行为学和电生理学等多种实验手段，系统揭示了表观调控因子CDYL（chromodomain Y-like）在人类大脑皮层发育中的关键作用，重点强调了其在维持皮层神经干细胞命运决定中的重要角色。

　　ChromodomainY-like (CDYL)蛋白由氨基末端的chromodomain染色体结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，通过表观遗传调控在基因抑制中发挥着至关重要的作用。既往研究表明，CDYL能够促进组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的建立和传播，并介导G9a与RE1抑制转录因子之间的相互作用，从而形成REST/CDYL/G9a复合体，抑制基因表达。目前为止，已知CDYL调控中枢神经系统和周围神经系统中的神经元迁移、神经元兴奋性和突触可塑性。然而，现有的研究都局限于小鼠模型。

　　在发育过程中，CDYL在人脑皮层的多种细胞类型中广泛表达，包括外径向胶质细胞、顶径向胶质细胞和新生神经元。然而，CDYL在大脑皮层发育过程中具体功能的研究尚不充分。人类大脑皮层是一个高度组织化的结构，具备复杂的神经回路，负责调控记忆、情感、语言及行为等高级认知功能。尽管在小鼠模型中使用各种遗传工具进行的研究已经显著推动了对神经发生的基本机制，尤其是保守进化特征的理解，但与小鼠相比，人类大脑发育过程中表现出显著的解剖学差异，特别是在新皮层扩展和脑回形成方面。在细胞层面，人类神经干细胞展现出较小鼠更强的增殖能力和更大的多样性。这种跨物种的发育差异凸显了仅依赖小鼠模型来解析人类大脑的分子、细胞和解剖复杂性的局限性。因此，建立基于人类细胞的模型对于揭示调控人类皮层发育的分子机制及跨物种的进化差异至关重要。

　　在本研究中，我们发现CDYL对于人类皮层神经发生起关键作用，缺乏CDYL会导致皮层类器官中γ-氨基丁酸能神经元的明显增加。随后，我们鉴定了神经素（neuronatin, NNAT）作为CDYL的重要靶标，其异常表达显著影响了皮层NSCs的命运决定。同时通过跨物种比较CDYL的作用靶基因，研究揭示了其在人类皮层类器官与同阶段小鼠皮层中调控着不同的基因网络。综上所述，我们的研究系统揭示了CDYL在人类大脑皮层发育中的关键作用，重点强调了其在维持皮层神经干细胞命运决定中的重要角色。

　　北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授为该文章的通讯作者，北京大学基础医学院博士后杨亚明、陈柏荣（2017级基础八年制）、叶禧春（2019级基础八年制）、倪良玉（2018级基础八年制）和张希寅（2016级基础八年制）为该论文的共同第一作者。该文章得到了科技部重大项目计划、博士后基金的资助。

  原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01165-3