王韵课题组揭示海马神经元PGRN介导雌激素缺乏相关情绪易感性的新机制
2026年7月30日，北京大学医学部神经科学研究所、IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授课题组在《Molecular Psychiatry》在线发表题为“Hippocampal neuronal progranulin mediates estrogen-deficiency-induced affective vulnerability and lysosomal-autophagic dysfunction”的研究论文。该研究发现，雌激素缺乏可选择性下调海马神经元中的颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN），进而引发溶酶体-自噬功能障碍和突触稳态受损，增加焦虑、抑郁样行为易感性；补充PGRN或其可穿越血脑屏障的活性片段granulin-E（GRN-E）能够改善上述异常，为围绝经期情绪障碍提供了新的机制解释和潜在干预靶点。
围绝经期女性常因雌激素水平波动和下降而面临焦虑、抑郁等情绪问题风险升高。雌激素替代治疗虽可缓解部分症状，但其安全性、个体差异及治疗时间窗仍限制了广泛应用，因此亟需寻找不依赖长期激素补充的新策略。PGRN由GRN基因编码，是一种具有神经保护作用的分泌型糖蛋白，既参与神经发育、免疫调节和突触功能，也与溶酶体稳态密切相关。既往研究提示PGRN受雌激素调控，但其是否介导围绝经期雌激素撤退后的情绪易感性，以及溶酶体-自噬通路是否参与其中，仍不清楚。
研究人员首先采用双侧卵巢切除（ovariectomy，OVX）建立雌激素缺乏模型。OVX小鼠出现明显的焦虑和抑郁样行为，同时海马中Grn mRNA和PGRN蛋白水平显著下降，而内侧前额叶皮层未见相同变化；海马Grn表达与旷场中心区探索时间呈正相关。补充17β-雌二醇不仅恢复海马Grn表达，也改善行为异常。RNAscope结果进一步显示，OVX主要降低神经元而非小胶质细胞中的Grn信号；人海马GTEx数据中GRN与ESR1表达呈正相关，原代海马神经元实验则表明，雌二醇诱导Grn表达的作用可被雌激素受体α（ERα）拮抗剂阻断，提示“雌激素-ERα-PGRN”调控关系的存在。
为验证PGRN与情绪表型之间的因果关系，课题组在海马神经元中过表达PGRN。该干预在OVX模型、4-乙烯基环己烯二环氧化物（4-VCD）诱导的卵巢衰竭模型以及12月龄自然衰老雌鼠中，均不同程度改善焦虑和抑郁样行为。相反，在海马神经元中特异性敲低Grn会进一步加重OVX小鼠的情绪行为异常，而小胶质细胞特异性敲除Grn并未产生类似效应，说明神经元来源的PGRN对于维持雌激素缺乏状态下情绪韧性具有重要作用。
机制研究发现，OVX小鼠海马中组织蛋白酶D（cathepsin D，CTSD）的前体和成熟蛋白含量升高，但酶活性反而下降，提示溶酶体蛋白酶发生异常积累并伴随功能受损；同时LC3-II降低、p62升高，表明自噬通量受阻，AMP活化蛋白激酶（AMPK）Thr172位点磷酸化及脑源性神经营养因子（BDNF）表达下降，并伴随以蘑菇型树突棘为主的突触结构丢失。海马PGRN过表达可恢复CTSD酶活、纠正自噬标志物、重新激活AMPK并挽救树突棘损伤，但未恢复OVX导致的海马神经发生下降，提示PGRN的保护作用主要依赖溶酶体-自噬和突触稳态，而非促进神经元增殖。
在治疗可行性方面，研究人员向海马内注射重组PGRN后，OVX小鼠的部分焦虑和抑郁样行为得到改善。进一步采用PGRN来源的C端活性片段GRN-E进行外周给药，显示其可被递送至海马脑区，并改善旷场、迷宫和悬尾/强迫游泳等行为指标；与此同时，GRN-E降低异常积累的CTSD蛋白、提高LC3-II和AMPK磷酸化水平，并增加海马树突棘密度。原代小鼠海马神经元及人胚胎干细胞来源兴奋性神经元实验进一步显示，PGRN和GRN-E可增强溶酶体酸化与降解能力、促进自噬通量，提高突触后致密物蛋白95（PSD95）和突触素I（SYN1）水平，并增加c-Fos阳性神经元比例，说明该调控机制在人源神经元中具有一定保守性。
综上，该研究提出了“雌激素/ERα-PGRN-溶酶体/自噬-AMPK-突触稳态”的机制通路：雌激素下降导致海马神经元PGRN不足，继而破坏细胞清除和能量感应系统，削弱突触结构与神经元功能，最终增加情绪障碍易感性。PGRN及其血脑屏障可透过片段GRN-E由此成为具有潜力的非激素干预方向。未来仍需进一步明确GRN-E的药代动力学、作用受体和长期安全性，并在更接近人类围绝经期的模型及临床样本中验证其转化价值。
北京大学基础医学院基础医学八年制2018级学生倪良玉、2015级学生陈汀蕙及博士后贾思琪为论文共同第一作者，王韵教授为通讯作者。北京大学基础医学院生物物理学系梁令研究员参与合作研究，并为本研究提供了重要支持。该研究获得科技部国家重点研发计划（2021ZD0203204）、中国博士后科学基金面上项目（2023M740152）及国家自然科学基金（32400944）的资助。
研究总结图：雌激素缺乏导致海马神经元PGRN表达下降，引发溶酶体功能和自噬通量障碍，进而损害突触稳态；补充PGRN或GRN-E可恢复溶酶体—自噬功能及突触可塑性，改善焦虑和抑郁样行为。
文献下载链接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03790-2。