杨竞课题组合作阐释小胶质细胞参与中枢神经系统疾病的分子机制

小胶质细胞是中枢神经系统的驻留免疫细胞，在神经系统发育和稳态维持等过程中均不可或缺。与此同时，小胶质细胞在神经炎症反应中发挥核心作用，而其功能异常破坏神经系统稳态而参与各类中枢神经系统疾病。正因如此，深入阐明小胶质细胞响应中枢神经系统疾病的分子调控信号，对于全面理解相关疾病的病理机制并推动诊疗策略的开发具有重要意义。

北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学第三医院肿瘤中心杨竞课题组长期致力于神经免疫的前沿交叉方向。最新合作发表于《Nature Communications》的“MerTK-triggered TGFβ1 Autocrine Signal Regulates Microglial Response to Neurodegeneration”研究论文，基于实验室早期研究成果（Protein Cell 2019），深入探索了小胶质细胞响应神经退行性疾病的分子机制。首先，研究发现小胶质细胞在小鼠创伤性视神经损伤模型中的反应依赖于吞噬受体MerTK，特别是MerTK触发的下游磷脂酶C信号足以诱导PU.1和IRF8这两种控制小胶质细胞功能的核心转录因子上调。染色质免疫共沉淀测序分析揭示PU.1和IRF8直接靶向TGFβ1基因位点，而破坏该靶位点可抑制神经退行性疾病过程中小胶质细胞TGFβ1表达。重要的是，小胶质细胞特异性敲除TGFβ1及其受体TGFβR1或TGFβR2可阻断其响应神经退行性疾病过程，从而表明TGFβ1发挥自分泌作用。进一步的，在阿尔茨海默病5×FAD小鼠模型及阿尔茨海默病人类脑组织样本中，小胶质细胞TGFβ1自分泌信号均呈现相似模式。这些发现阐明了小胶质细胞响应中枢神经系统退行性疾病的重要机制。

同时，杨竞课题组最新合作发表于《Cell Reports》的“Microglial estrogen receptor 1 signal designates sexual dimorphism of AQP4 antibody-induced neuroinflammation and demyelination”研究论文，探究了小胶质细胞介导视神经脊髓炎谱系疾病性别差异的病理机制。研究采用anti-AQP4单克隆抗体+补体诱导的疾病模型，发现雌性小鼠的神经炎症和脱髓鞘程度显著高于雄性小鼠。不仅如此，雌鼠经卵巢切除术剥夺性激素后，疾病严重程度明显减轻；反之，雄鼠经睾丸切除术后补充雌激素则会加剧神经病理特征。重要的是，小胶质细胞特异性表达雌激素受体1（ESR1），且小胶质细胞特异性敲除ESR1足以抑制神经炎症并减轻脱髓鞘病变。进一步的，临床已批准的雌激素受体拮抗剂氟维司群可有效改善这一小鼠疾病模型。这些结果阐明了小胶质细胞ESR1信号在AQP4自免疫抗体诱导的神经炎症和脱髓鞘过程中关键作用。

论文链接：

Nature Communications：10.1038/s41467-026-69189-3

Cell Reports：10.1016/j.celrep.2025.116636